奥拉帕尼+紫杉醇对复发或转移性胃癌患者的疗效和耐受性：随机双盲II期试验

胃癌是全球癌症死亡的第三大常见原因。复发/转移性胃癌患者的5年生存率低于20％，氟嘧啶和铂类联合化疗（目前的一线治疗）之后这类患者的治疗选择有限。

研究表明，与单用紫杉醇相比，胃癌患者接受紫杉醇+铂治疗效果较好。奥拉帕尼（Lynparza、olaparib）与铂类之间存在相似之处；例如，同源重组修复缺陷肿瘤对铂类化疗和奥拉帕尼均表现出较高的敏感性。奥拉帕尼/紫杉醇在乳腺癌患者中表现出抗肿瘤活性；在I期试验中的反应率高于单独使用奥拉帕尼或紫杉醇所报告的反应率，表明其具有累加效应。

一项研究调查了奥拉帕尼/紫杉醇vs紫杉醇单药作为复发或转移性胃癌二线治疗的疗效和安全性。评估ATM表达作为对奥拉帕尼/紫杉醇反应改善的预测因子。

患者特征

共266名患者在韩国的13个中心就诊。患者筛查ATMlow肿瘤样本的发生率为14％。数据截止时（2012年5月11日），6名患者：仍在接受奥拉帕尼/紫杉醇治疗（n=3），奥拉帕尼维持治疗（n=1），安慰剂/紫杉醇治疗（n=1），安慰剂维持治疗（n=1）。

两个治疗组间人口统计学和基线特征总体相似。两组中，大约90％的患者接受了铂加氟嘧啶治疗。ATMlow人群和总体人群的人口统计特征相似。意向治疗分析集包括所有124名患者，安全性分析集包括123名接受治疗的患者。反应可评估分析集包括100名患者（奥拉帕尼/紫杉醇，n=53;安慰剂/紫杉醇，n=47）。

疗效

无进展生存期PFS

在整体人群和ATMlow人群中，与安慰剂/紫杉醇相比，奥拉帕尼/紫杉醇在PFS方面没有统计学显著的改善，PFS在数值上有利于奥拉帕尼（总体人群：HR，0.80;80％CI，0.62至1.03;单侧P=.131;中位PFS，3.91 vs 3.55个月;ATMlow：HR，0.74;80％CI，0.51至1.08;单侧P=.157;中位PFS，5.29 vs 3.68个月）。总体人群中PFS的加权分析（HR，0.87;80％CI，0.64至1.17）与初步分析一致。PFS亚组分析（P=.254）显示，没有证据表明治疗与协变量之间存在显著的相互作用。与没有进行过胃切除术的患者相比，全胃切除术或部分胃切除术患者的PFS获益有更大的趋势。

总生存期OS

总体人群的中位随访时间为8.4个月（范围为0.3至26.2个月）。在整体人群中，与安慰剂/紫杉醇相比，奥拉帕尼/紫杉醇的OS有统计学显著改善（HR，0.56;95％CI，0.35至0.87;P=.010;80％CI，0.41至0.75;P=.005;中位数OS，13.1 vs 8.3个月）。在ATMlow人群中，奥拉帕尼/紫杉醇相对于安慰剂/紫杉醇的OS获益更大（HR，0.35;95％CI，0.17至0.71;P=.003;80％CI，0.22至0.56;P=.002;中位OS，未达到vs 8.2个月）。

客观反应

整体人群和ATMlow人群中，两组之间客观反应率ORR无统计学差异。在总体人群中，奥拉帕尼/紫杉醇组的中位反应持续时限为5.64个月，安慰剂/紫杉醇组为3.63个月。与奥拉帕尼/紫杉醇组相比，安慰剂/紫杉醇组中疾病进展的患者比例更大。

治疗暴露

多数患者接受≥4个周期治疗（奥拉帕尼/紫杉醇：n=41[67.2％];安慰剂/紫杉醇：n=32[51.6％]），约三分之一的患者（奥拉帕尼/紫杉醇组和34.4％，安慰剂/紫杉醇组27.4％）接受≥6个周期治疗，约10％的患者（奥拉帕尼/紫杉醇组为11.5％，安慰剂/紫杉醇组为11.3％）接受≥9个周期治疗。

在联合治疗阶段，奥拉帕尼/紫杉醇组和安慰剂/紫杉醇组的中位实际治疗持续时限分别为11.7和9.1周。在联合治疗阶段，奥拉帕尼和安慰剂的中位剂量强度均为100％，但安慰剂组的中位紫杉醇剂量强度（92％）高于奥拉帕尼组（82％）。奥拉帕尼/紫杉醇维持治疗的中位持续时限比安慰剂/紫杉醇更长（分别为11.7 vs 4.1周）。在两组中进展后接受化疗的患者比例（奥拉帕尼/紫杉醇：48.4％;安慰剂/紫杉醇：43.5％）与所接受的化疗类型相似。

安全性

上表列出了研究中最常见的不良事件（AE）。两组中≥3级AE的发生率相似（奥拉帕尼/紫杉醇：n=46,75.4％;安慰剂/紫杉醇：n=46,74.2％）。安慰剂/紫杉醇组报告严重AE（SAE）（n=23,37.1％）的患者比例高于奥拉帕尼/紫杉醇组（n=17,27.9％）；肺炎是最常见的SAE（奥拉帕尼/紫杉醇：n=3,4.9％;安慰剂/紫杉醇：n=6,9.7％）。

研究者认为没有报告奥拉帕尼相关SAE，而19名患者出现紫杉醇相关SAE（奥拉帕尼/紫杉醇：n=7,11.5％;安慰剂/紫杉醇：n=12,19.4％）。研究期间没有发生药物相关的死亡事件，有6名患者因AE而停止研究治疗（奥拉帕尼/紫杉醇：n=1，周围神经病变;安慰剂/紫杉醇：n=1，脑梗塞，肺炎，肝毒性，带状疱疹，肺炎）。接受奥拉帕尼/紫杉醇的46名患者（75.4％）和接受安慰剂/紫杉醇的42名患者（67.7％）出现导致剂量改变的AE，导致剂量改变的最常见的AE是中性粒细胞减少（奥拉帕尼/紫杉醇：n=33,54.1％;安慰剂/紫杉醇：n=23,37.1％）。奥拉帕尼/紫杉醇组中导致剂量减少的AE比安慰剂/紫杉醇组更常见（n=25[41％]vs n=10[16.1％]）。临床化学检测值未报告任何有显著临床意义的变化。

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