病例报告：克唑替尼原发性耐药使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂有效

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EML4基因和ALK基因重排发生率约为2％-7％。克唑替尼在ALK阳性肺腺癌（ADC）中已经显示出其不俗的单药活性。在ADC中，克唑替尼的客观反应率约为60％，其中位无进展生存期接近10个月。然而，众所周知，许多病例最终对克唑替尼产生获得性耐药。已开发出几种第二代ALK抑制剂，目前正在临床试验中进行评估，已证明它们对克唑替尼耐药患者有效，反应率为55％-56％。

原发性耐药的情况很少见，因此这些患者对ALK抑制剂原发性耐药的机制尚不清楚。在该报告中，用icotinib成功治疗一名ALK重排转化为表皮生长因子受体（EGFR）突变ALK阳性肺腺癌（ADC）患者。icotinib是一种EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌，已显示出厄洛替尼和吉非替尼一样有效。一项关于icotinib治疗EGFR突变患者的IV期研究说明了它的有利安全性特征和疗效。

这是一名49岁女性患者，无吸烟史，咳嗽1个月。她口头明确同意参与本研究。计算机断层扫描（CT）扫描显示右肺肿块和胸膜转移（T2aNxM1a IV期）（图1A-C）。通过ARMS检测肿瘤组织为野生型EGFR变体。通过荧光原位杂交（FISH）检测ALK基因重排（图2B）。

2014年6月至2014年8月患者接受克唑替尼治疗（250 mg/bid，口服）。不良反应（恶心）可以耐受。然而，结果显示该治疗无效。胸部CT扫描图像显示肿瘤大小和转移增加（图1D-F）。根据实体瘤反应评估标准（RECIST）指南（1.1版），判断为疾病进展。

二线化疗时，患者从2014年8月到2014年12月接受四个周期的培美曲塞500 mg/m2（患者开始接受化疗的第一天）+卡铂（曲线下面积[AUC]=5[患者开始接受化疗的第一天到第三天]）。相关检查显示疾病稳定（SD）（减小15％）。2015年5月在例行检查中，CT扫描显示，右肺胸腔积液（图3A-C）表明癌症进展。胸腔积液引流后胸腔积液无法控制（图3D-F）。

通过血浆下一代测序（NGS）发现外显子19缺失（图4），没有其他EGFR突变、ALK融合或MET扩增等突变。患者于2015年6月接受了icotinib治疗（125 mg/tid，口服）。1个月后，胸部CT扫描显示肿瘤缩小（图3G-I）。判定为部分反应。在用icotinib治疗期间，未发现给药后肝肾功能异常。没有出现胃肠道反应和皮疹等治疗相关的不良事件。到目前为止，2个月后，病情仍然稳定。

ALK重排非小细胞肺癌对ALK激酶抑制剂克唑替尼高度敏感。非小细胞肺癌患者很快出现克唑替尼耐药。之前已经有研究描述了在ALK重排非小细胞肺癌中克唑替尼的获得性耐药机制，可分为两种类型：ALK显性和非ALK显性。Doebele等报道，在克唑替尼治疗61天后，ALK重排患者检测到EGFR外显子21突变。迄今为止，ALK阳性肺腺癌（ADC）对克唑替尼原发耐药的机制缺乏证据证明。

在该报告中，由于样本不足，没有通过NGS检测初始活组织检查组织。认为最初EGFR基因检测结果不会是假阴性。在对克唑替尼耐药后，建议进行再次活检，但因患者不想再进行活检，所以使用血浆NGS检测是否存在其他突变。在许多临床研究和数据中NGS测定法用于检测血浆中EML4-ALK重排的不多。

迄今为止，晚期非小细胞肺癌患者的分子检测可以在多种生物样本中进行，如经支气管活检、支气管灌洗、胸水和血液。由于难以进行再次活检，因此可能是检测血液中基因突变较有前景的方法。在该报告中，患者接受了EGFR突变检测，对icotinib的治疗有反应。

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