维莫德吉作用机制是什么？

维莫德吉作用机制是什么？维莫德吉（GDC-0449）有效抑制hedgehog通路，是一种新型及特定合成的小分子抑制剂，IC50为3nM。维莫德吉（GDC-0449）作用于Hedgehog信号通路，阻断Hedgehog配位体，即细胞表面受体PTCH 及SMO的活性，从而阻断Hedgehog信号通路。在组织生长和修复方面，Hedgehog信号通路意义重大。Hedgehog通路信号的异常激活，及不受控制的细胞增殖，可能与Hedgehog配位体，即细胞表面受体PTCH 及SMO的突变有关。

在体外，维莫德吉（GDC-0449）在不抑制胰脏细胞增殖的前提下阻止原代胰脏移植物的生长，这项结果最近已经应用到临床。维莫德吉（GDC-0449）也抑制ABCG2, P-糖蛋白, 及和MDR有关联的重要MRP1 ABC载体。维莫德吉（GDC-0449）也阻断其他多种ABC载体。ABC载体属于一个膜蛋白家族，它的过量表达和耐药性有关，这也是治疗癌症的一个重大障碍。维莫德吉（GDC-0449）强抑制两种ABC载体，ABCG2/BCRP和ABCB1/P-糖蛋白，也温和抑制ABCC1/MRP1。

在ABCG2过量表达的HEK293细胞中, 维莫德吉（GDC-0449）可以提高荧光ABCG2底物BODIPY-哌唑嗪的保持力，也可用米托蒽醌再次处理这些细胞，产生抗肿瘤的ABCG2底物。实验使Madin-Darby犬的肾脏细胞中过量表达P糖蛋白或者MRP1，维莫德吉（GDC-0449）提高了钙黄绿素-AM的保持力，然后载用秋水仙素处理这些细胞。另外，用米托蒽醌,托泊替康,SN-38处理的过量表达ABCG2的人类非小细胞肺癌细胞NCI-H460/par和NCI-H460/MX20，用维莫德吉（GDC-0449）再次处理。维莫德吉（GDC-0449） 作用于ABCG2 和 Pgp 的IC50值分别为1.4μM和 3.0 μM。维莫德吉（GDC-0449） 改变细胞内Ca2+ 平衡，且作用于抗cisplatin的肺癌细胞，抑制细胞生长。

维莫德吉（GDC-0449）已经用于治疗动物模型的成髓细胞瘤。维莫德吉（GDC-0449） 抑制原代胰腺移植瘤生长，但是不抑制细胞增殖。维莫德吉（GDC-0449）按25 mg/kg 以上剂量口服给药髓母细胞瘤Ptch(+/-)异体移植物模型，引起细胞衰退，按92 mg/kg剂量处理两种配位体依赖的结肠直肠癌模型D5123和1040830，每天处理两次，抑制肿瘤生长。分析Hh通路活性和 PK/PD 模型显示维莫德吉（GDC-0449）抑制 Gli1，IC50值与维莫德吉（GDC-0449）作用于髓母细胞瘤和D5123模型的IC50值差不多(分别为0.165 μM ±11.5% 和0.267 μM ±4.83%)。