罗氟司特(Roflumilast)的适应症与不良反应

罗氟司特片由英国阿斯利康研发，是一种选择性磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂，2011年获美国FDA批准上市。该药通过抑制PDE-4酶、提升细胞内cAMP水平，减少促炎介质释放，发挥强效抗炎作用。适用于伴有慢性支气管炎且有急性加重病史的重度COPD成人患者，以降低急性发作风险。

罗氟司特片适应症

罗氟司特片用于降低重度慢性阻塞性肺疾病患者的急性加重风险，适用人群合并慢性支气管炎且有病情急性发作史。

用药限制

本品不属于支气管扩张剂，不可用于缓解急性支气管痉挛。

250微克规格仅为起始剂量，仅限用药前4周使用，并非治疗有效剂量。

罗氟司特片用法用量

维持剂量为每日1片500微克片剂，餐前餐后均可服用。

可先以每日250微克剂量服药4周，之后增至每日500微克，该方式能够减少部分患者停药情况；250微克每日剂量无法达到治疗效果。

罗氟司特片不良反应

发生率≥2%的常见不良反应：腹泻、体重下降、恶心、头痛、背痛、流感样症状、失眠、头晕、食欲减退。

罗氟司特片禁忌症

中度至重度肝功能损伤患者（Child-PughB级、C级）禁止使用。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

罗氟司特片注意事项

1、急性支气管痉挛处置

本品无支气管扩张作用，不得用于缓解急性支气管痉挛。

2、精神系统异常及自杀倾向

用药会提升精神类不良反应发生概率。八项对照临床试验数据显示，每日服用500微克本品的患者中，5.9%出现精神相关不良反应；安慰剂组发生率为3.3%。

常见不良反应为失眠、焦虑、抑郁，本品组发生率依次为2.4%、1.4%、1.2%，安慰剂组分别为1.0%、0.9%、0.9%。

临床试验中观测到自杀意念、自杀行为，包含自杀身亡案例。本品组出现3例自杀相关事件，其中1例死亡、2例自杀未遂；安慰剂组仅1例产生自杀想法。

药品上市后，无论患者既往是否存在抑郁病史，均有自杀意念与自杀行为相关病例上报。

针对有抑郁史、自杀想法或行为史的患者，医师需充分权衡用药利弊后方可开具处方。叮嘱患者及家属密切留意失眠、焦虑、抑郁、自杀念头等情绪异常，出现症状立即就医。发生相关不良事件时，重新评估是否继续用药。

3、体重下降

体重减轻为常见不良反应。临床试验中，每日500微克用药组体重下降发生率7.5%，安慰剂组为2.1%。

两项为期一年的对照试验统计显示，用药组20%患者出现中度体重下降，降幅达体重5%~10%；7%患者体重降幅超10%，属于重度减重。安慰剂组对应占比分别为7%、2%。

多数停药患者体重可逐步回升。用药期间定期监测体重，出现不明原因、具有临床意义的体重下降时，排查诱因并考虑停药。

4、药物相互作用

罗氟司特片主要经CYP3A4、CYP1A2酶发生N-氧化代谢，生成罗氟司特片N-氧化物。

CYP450酶诱导剂利福平会降低药物体内暴露量，削弱药效。因此不建议本品与强效CYP450诱导剂联用，代表药物有利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英。

罗氟司特片特殊人群用药

1、妊娠期用药

暂无本品用于孕妇的随机对照临床研究。动物生殖毒性试验中，孕大鼠、孕家兔胚胎器官形成期给药，未发现胎儿出现结构性畸形。试验所用最高剂量分别为人体最大推荐剂量的30倍、26倍。

用药剂量达到人体最大推荐剂量10倍及以上时，大鼠会出现着床后胚胎流失；小鼠给药剂量分别达人体剂量16倍、49倍时，会引发死胎、幼崽存活率下降。小鼠孕期与哺乳期给药剂量为人体最大推荐剂量49倍时，会对幼崽出生后的生长发育造成不良影响。

2、哺乳期用药

暂无本品是否存在于人乳汁、对哺乳婴儿产生影响以及影响乳汁分泌的相关数据。罗氟司特片及其代谢物可分泌至哺乳期大鼠乳汁中，推测人体乳汁内也会含有药物成分，哺乳期女性不可使用本品。

3、儿童用药

慢性阻塞性肺疾病一般不会发生于儿童群体，本品用于儿童的安全性与有效性尚未确立。

4、老年用药

八项对照临床试验共计4438名慢阻肺患者最长用药12个月，其中65岁以上患者2022名，75岁以上患者471名。老年患者与年轻患者在用药安全性、疗效上无整体差异，临床反馈也未体现药效应答区别，但无法排除部分老年个体药物敏感度更高的情况。依据现有数据，老年患者无需调整用药剂量。

5、肝功能损伤人群

选取肝功能轻、中度损伤患者（分别为奇-普A级、B级，每组8人），每日服用250微克本品，连续给药14天。与年龄、体重、性别匹配的健康人群相比，A级损伤患者体内罗氟司特片、罗氟司特片N-氧化物曲线下面积分别升高51%、24%；B级损伤患者两项指标分别升高92%、41%。

血药峰浓度方面，A级患者两种物质分别上升3%、26%；B级患者分别上升26%、40%。暂无500微克规格药物用于肝功损伤患者的研究。

临床医生需权衡利弊后，方可给轻度肝功能损伤患者用药；中、重度肝功能损伤患者不建议使用本品。

6、肾功能损伤人群

12名重度肾功能损伤患者单次服用500微克罗氟司特片，药物及其代谢物曲线下面积分别下降21%、7%，血药峰浓度分别降低16%、12%。肾功能异常患者无需调整给药剂量。

罗氟司特片药物相互作用

罗氟司特片主要经CYP3A4与CYP1A2酶催化发生N-氧化反应，生成罗氟司特片N-氧化物。

1、细胞色素P450酶诱导剂

强效CYP450酶诱导剂会降低罗氟司特片全身暴露量，削弱本品药效。不建议本品与利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英等强效酶诱导剂联用。

2、胞色素P450酶抑制剂

500微克规格本品与CYP3A4抑制剂，或同时抑制CYP3A4、CYP1A2的双重抑制剂（红霉素、酮康唑、氟伏沙明、依诺沙星、西咪替丁）联用时，会升高药物体内暴露量，增加不良反应风险，联用前需充分权衡利弊。

3、含孕二烯酮与炔雌醇的口服避孕药

500微克本品与该类复方口服避孕药合用，可提升罗氟司特片暴露水平，副作用发生概率随之增高，联用需评估获益与风险。

可使用药物联用查询工具，录入药品名称检索详细相互作用信息。

罗氟司特片药物过量

1、人体用药情况

本品临床试验中未出现药物过量案例。一期临床研究里，单次服用2500微克、5000微克剂量后，头痛、肠胃不适、头晕、心悸、眩晕、出冷汗、动脉低血压等不良反应发生率有所升高。

2、过量处置方法

发生药物过量时，需立即就医，对症开展支持性治疗。罗氟司特片血浆蛋白结合率高，血液透析难以有效清除体内药物；腹膜透析能否清除该药物暂无定论。

罗氟司特片药代动力学

吸收

口服500微克剂量后，罗氟司特片绝对生物利用度约80%。空腹服药后，罗氟司特片血药浓度约1小时达峰值，区间0.5~2小时；其N-氧化物代谢物血药浓度呈平台状，约8小时达峰，区间4~13小时。

食物不会影响药物总吸收量，但可将罗氟司特片达峰时间延后1小时，血药峰浓度降低约40%，对N-氧化物的峰浓度与达峰时间无影响。体外试验表明，罗氟司特片及其N-氧化物均不会抑制P-糖蛋白转运体。

分布

罗氟司特片血浆蛋白结合率约99%，其N-氧化物代谢物结合率约97%。单次口服500微克后，表观分布容积约2.9升/千克。放射性标记药物大鼠试验显示，药物透过血脑屏障的程度较低。

代谢

罗氟司经一相细胞色素P450酶、二相结合反应广泛代谢。人体内血浆中仅检出N-氧化物这一种主要代谢产物。原型药物与该代谢物合计占血浆总给药量的87.5%。尿液中未检出原型药物，N-氧化物仅微量存在，占比不足1%；尿液中可检出N-氧化物葡萄糖醛酸结合物、4-氨基-3,5-二氯吡啶N-氧化物等其他结合型代谢物。

体外抑制磷酸二酯酶4活性试验中，罗氟司特片药效强度为其N-氧化物的3倍，但后者血浆曲线下面积平均为原型药物的10倍。

体外试验及临床联用研究证实，CYP1A2与CYP3A4介导罗氟司特片转化为N-氧化物。人肝微粒体体外实验显示，治疗浓度下的原型药与代谢物，不会抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4/5、4A9/11，与经上述酶代谢的药物发生显著相互作用的概率较低。体外试验同时证实，本品不会诱导CYP1A2、2A6、2C9、2C19、3A4/5，仅微弱诱导CYP2B6。

消除

短期静脉输注后，药物平均血浆清除率约9.6升/小时。口服给药后，罗氟司特片血浆有效半衰期中位值约17小时，N-氧化物约30小时。每日服药一次，原型药约4天可达血药稳态浓度，代谢物约6天达稳态。

静脉或口服放射性标记药物后，约70%放射性成分经尿液排出体外。