FDA批准巴瑞替尼(Baricitinib)2mg片剂用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者

2018年6月1日，礼来制药与因塞特医疗今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准巴瑞替尼(Baricitinib)2mg剂量规格，该药为每日一次的口服药物，用于对一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂疗法应答不佳的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成人患者的治疗。

不推荐巴瑞替尼(Baricitinib)与其他Janus激酶（JAK）抑制剂、生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢素）联合使用。巴瑞替尼(Baricitinib)可作为单药治疗，也可与甲氨蝶呤（MTX）或其他非生物制剂的改善病情抗风湿药联合使用。

礼来生物医药总裁ChristiShaw表示：“我们很高兴为美国类风湿关节炎患者提供巴瑞替尼(Baricitinib)这一有效的治疗选择，因为对TNF抑制剂应答不佳的RA患者通常被认为是最难治疗的RA患者群体。”

巴瑞替尼(Baricitinib)的临床研究项目包括了RA-BEACON研究。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，患者在接受其当时正在使用的传统改善病情抗风湿药（DMARDs）基础上，被随机分配接受巴瑞替尼(Baricitinib)2mg、巴瑞替尼4mg或安慰剂治疗。该研究纳入了527名对一种或多种TNF抑制剂疗法应答不佳或不耐受的患者。患者既往可能接受过其他bDMARDs治疗。

研究结果显示，在第12周时，巴瑞替尼(Baricitinib)治疗组达到了显著更高的ACR20应答率，并且所有ACR20单项评分均有改善。研究发现，与安慰剂组相比，接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者在第12周时的ACR20应答率显著更高（巴瑞替尼(Baricitinib)治疗组为49%，安慰剂组为27%）。巴瑞替尼(Baricitinib)还显示出早期症状缓解，早在第1周就观察到了ACR20应答。根据健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）评估，与安慰剂组患者（治疗前平均得分1.78，第12周平均得分1.59）相比，巴瑞替尼(Baricitinib)组患者报告了身体功能的显著改善（治疗前平均得分1.71，第12周平均得分1.31）。

巴瑞替尼(Baricitinib)的处方信息中包含一项关于严重感染、恶性肿瘤和血栓形成风险的黑框警告。接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者曾发生导致住院或死亡的严重感染，包括结核病、细菌感染、侵袭性真菌感染、病毒感染和其他机会性感染。在接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者中也观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤。此外，接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者曾发生血栓形成，包括深静脉血栓、肺栓塞和动脉血栓，其中部分病例致死。其他警告和注意事项包括胃肠道穿孔、实验室检查异常（包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血、肝酶升高和血脂升高），以及禁止在使用巴瑞替尼(Baricitinib)时接种活疫苗。最常见的不良事件（在安慰剂对照试验中，发生于巴瑞替尼(Baricitinib)2mg和巴瑞替尼4mg治疗组且发生率≥1%）包括上呼吸道感染、恶心、单纯疱疹和带状疱疹。

作为批准的一部分，礼来和因塞特已同意开展一项随机对照临床试验，以评估巴瑞替尼在类风湿关节炎患者中的长期安全性。

CreakyJoints及全球健康生活基金会联合创始人兼总裁SethGinsberg表示：“尽管在过去几十年中，我们在RA治疗领域取得了进展，但许多患者仍未达到其疾病管理目标。对于RA患者而言，拥有多种治疗选择以最好地匹配其疾病特征和经历非常重要，因此巴瑞替尼(Baricitinib)的获批对我们的患者群体来说是非常令人鼓舞的。”

RA是一种慢性、疼痛性、进展性的关节炎类型。据估计，约三分之二的确诊RA患者在其首次TNF抑制剂治疗后无法达到临床缓解，并且随着时间的推移，相当高比例的患者无法维持疗效。

阿拉巴马州伯明翰风湿病治疗中心的医学博士ElizabethL.Perkins表示：“在我的临床实践中，我持续看到一些患者饱受疾病衰弱症状的困扰，他们仍在等待可能适合自己的药物。巴瑞替尼(Baricitinib)是风湿病学家帮助解决这些患者未满足需求的一个重要选择。”

Shaw表示：“RA患者持续面临获得其医疗服务提供者开具的处方药物的独特挑战。因此，我们决心继续与各利益相关方合作，在整个医疗体系中展示价值，以便医疗服务提供者在开具适合个体患者需求的治疗方案时有更多选择。”

适应症和用途

巴瑞替尼(Baricitinib)适用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂疗法应答不佳的中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者。使用限制：不推荐巴瑞替尼(Baricitinib)与其他JAK抑制剂、生物制剂改善病情抗风湿药（DMARDs）或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢素）联合使用。

重要安全信息

警告：严重感染、恶性肿瘤和血栓形成

严重感染：接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者有发生可能导致住院或死亡的严重感染的风险。大多数发生这些感染的患者同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。如果发生严重感染，应中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗，直至感染得到控制。报告的感染包括：

活动性结核病，可能表现为肺部或肺外疾病。在开始巴瑞替尼(Baricitinib)治疗前和治疗期间，应对患者进行潜伏性结核病检测。在使用巴瑞替尼(Baricitinib)前，应考虑对潜伏性感染进行治疗。

侵袭性真菌感染，包括念珠菌病和肺孢子菌病。侵袭性真菌感染患者可能表现为播散性而非局部性疾病。

由机会性病原体引起的细菌、病毒和其他感染。

对于慢性或复发性感染患者，在开始巴瑞替尼(Baricitinib)治疗前应仔细考虑其风险和获益。

在巴瑞替尼(Baricitinib)治疗期间和之后，密切监测患者是否出现感染的症状和体征，包括对在开始治疗前潜伏性结核病检测为阴性的患者可能发生的结核病。

恶性肿瘤：在接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者中观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤。

血栓形成：与安慰剂相比，接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者发生血栓形成（包括深静脉血栓和肺栓塞）的发病率增加。此外，还有动脉血栓形成的病例。这些不良事件中有许多是严重的，其中一些导致死亡。出现血栓形成症状的患者应立即进行评估。

警告和注意事项

严重感染：使用巴瑞替尼(Baricitinib)报告的最常见严重感染包括肺炎、带状疱疹和尿路感染。在机会性感染中，使用巴瑞替尼(Baricitinib)报告了结核病、多皮节带状疱疹、食管念珠菌病、肺孢子菌病、急性组织胞浆菌病、隐球菌病、巨细胞病毒和BK病毒。一些患者表现为播散性而非局部性疾病，并且通常同时服用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。对于活动性严重感染（包括局部感染）的患者，应避免使用巴瑞替尼(Baricitinib)。在以下患者中开始巴瑞替尼(Baricitinib)治疗前，应考虑治疗的风险和获益：

患有慢性或复发性感染。

曾暴露于结核病。

有严重或机会性感染史。

曾在地方性结核病或地方性真菌病流行地区居住或旅

有可能使其易感感染的基础疾病。

在巴瑞替尼(Baricitinib)治疗期间和之后监测患者是否发生感染。如果患者发生严重感染、机会性感染或脓毒症，应中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。在感染得到控制之前，不要恢复巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。

结核病：在开始巴瑞替尼(Baricitinib)治疗前，应对患者进行潜伏性或活动性感染的评估和检测，并使用标准抗微生物疗法治疗潜伏性结核病患者。活动性结核病患者不应使用巴瑞替尼(Baricitinib)。对于有潜伏性或活动性结核病史但无法确认是否已接受足够疗程治疗的患者，以及潜伏性结核病检测阴性但有结核病感染风险因素的患者，在开始巴瑞替尼(Baricitinib)治疗前应考虑抗结核治疗。在巴瑞替尼(Baricitinib)治疗期间监测患者是否发生结核病。

病毒再激活：巴瑞替尼(Baricitinib)临床研究报告了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活（例如带状疱疹）的病例。如果患者发生带状疱疹，应中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗，直至病情缓解。

巴瑞替尼(Baricitinib)对慢性病毒性肝炎再激活的影响尚不清楚。在开始巴瑞替尼(Baricitinib)治疗前，应根据临床指南进行病毒性肝炎筛查。

恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病：巴瑞替尼(Baricitinib)临床研究中观察到恶性肿瘤。对于已知患有除成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌以外的恶性肿瘤的患者，或在考虑对发生恶性肿瘤的患者继续使用巴瑞替尼(Baricitinib)时，应在开始治疗前权衡巴瑞替尼(Baricitinib)的风险和获益。在接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者中报告了非黑色素瘤皮肤癌。建议对皮肤癌风险增加的患者进行定期皮肤检查。

血栓形成：与安慰剂相比，接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者发生血栓形成（包括深静脉血栓和肺栓塞）的发病率增加。此外，巴瑞替尼(Baricitinib)临床研究还报告了肢体动脉血栓事件。这些不良事件中有许多是严重的，其中一些导致死亡。血小板计数升高与血栓事件之间没有明确关系。对于血栓形成风险可能增加的患者，应谨慎使用巴瑞替尼(Baricitinib)。如果出现深静脉血栓/肺栓塞或动脉血栓形成的临床特征，应立即对患者进行评估并给予适当治疗。

胃肠道穿孔：巴瑞替尼(Baricitinib)临床研究中曾报道胃肠道穿孔，但JAK抑制在这些事件中的作用尚不清楚。对于胃肠道穿孔风险可能增加的患者（例如有憩室炎病史的患者），应谨慎使用巴瑞替尼(Baricitinib)。对出现新发腹部症状的患者，应立即进行评估，以早期识别胃肠道穿孔。

实验室检查异常

中性粒细胞减少：与安慰剂相比，巴瑞替尼(Baricitinib)治疗与中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<1000个细胞/mm³）的发生率增加相关。对于绝对中性粒细胞计数<1000个细胞/mm³的患者，应避免开始或中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。在基线时及此后根据常规患者管理进行评估。

淋巴细胞减少：巴瑞替尼(Baricitinib)临床试验报告了绝对淋巴细胞计数<500个细胞/mm³。在接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者中，淋巴细胞计数低于正常值下限与感染相关，但安慰剂组未见此关联。对于绝对淋巴细胞计数<500个细胞/mm³的患者，应避免开始或中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。在基线时及此后根据常规患者管理进行评估。

贫血：巴瑞替尼(Baricitinib)临床试验报告了血红蛋白水平降至<8g/dL。对于血红蛋白<8g/dL的患者，应避免开始或中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。在基线时及此后根据常规患者管理进行评估。

肝酶升高：与安慰剂相比，巴瑞替尼(Baricitinib)治疗与肝酶升高的发生率增加相关。在巴瑞替尼(Baricitinib)临床试验的患者中，观察到丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶升高至正常值上限的≥5倍和≥10倍。在基线时及此后根据常规患者管理进行评估。及时调查肝酶升高的原因，以识别潜在的药物性肝损伤病例。如果观察到丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶升高并怀疑药物性肝损伤，应中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗，直至排除此诊断。

血脂升高：巴瑞替尼(Baricitinib)治疗与血脂参数升高相关，包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。在开始巴瑞替尼(Baricitinib)治疗后约12周评估血脂参数。根据高脂血症管理的临床指南对患者进行管理。

疫苗接种：避免在使用巴瑞替尼(Baricitinib)时接种活疫苗。在开始巴瑞替尼(Baricitinib)治疗前，根据当前免疫指南更新免疫接种。

不良反应

不良反应（发生率≥1%）：对于巴瑞替尼(Baricitinib)2mg、巴瑞替尼4mg和安慰剂，分别为：上呼吸道感染（16.3%、14.7%、11.7%）、恶心（2.7%、2.8%、1.6%）、单纯疱疹（0.8%、1.8%、0.7%）和带状疱疹（1.0%、1.4%、0.4%）。

特定人群使用

妊娠和哺乳：尚无信息支持在妊娠期或哺乳期使用巴瑞替尼(Baricitinib)。建议女性在巴瑞替尼(Baricitinib)治疗期间不要哺乳。

肝和肾功能损害：不推荐在重度肝功能损害患者或中度至重度肾功能损害患者中使用巴瑞替尼(Baricitinib)。

关于巴瑞替尼(Baricitinib)

巴瑞替尼(Baricitinib)是一种每日一次的口服JAK抑制剂，用于治疗对一种或多种TNF抑制剂疗法应答不佳的中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者。已知有四种JAK酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK依赖性细胞因子已被涉及多种炎症和自身免疫性疾病的发病机制。与JAK3相比，巴瑞替尼(Baricitinib)对JAK1、JAK2和TYK2具有更强的抑制效力；然而，目前尚不清楚抑制特定JAK酶与治疗效果的相关性。巴瑞替尼(Baricitinib)已在超过40个国家获得批准。

关于类风湿关节炎

类风湿关节炎是一种以关节炎症和进行性破坏为特征的全身性自身免疫性疾病。女性患病率约为男性的三倍。目前RA的治疗包括使用非甾体抗炎药、口服传统合成改善病情抗风湿药（如甲氨蝶呤，当前的标准治疗），以及注射用生物制剂改善病情抗风湿药，后者靶向参与RA发病机制的关键介质。尽管有多种治疗选择，许多患者仍未达到其治疗目标。仍然迫切需要提供额外的治疗选择，以改善整体患者护理。