鲁卡帕尼(Rubraca)在美国获批作为单药治疗用于BRCA1/2突变、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者

2020年5月15日，ClovisOncology,Inc.今日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准鲁卡帕尼(Rubraca)片剂用于治疗携带有害BRCA突变（种系和/或体细胞）的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者，这些患者既往已接受过雄激素受体靶向治疗和紫杉烷类化疗。

FDA根据多中心、单臂TRITON2临床试验的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据，以加速批准的方式批准了该适应症。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。TRITON3临床试验预计将作为鲁卡帕尼(Rubraca)在mCRPC中加速批准的确证性研究。警告和注意事项包括骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）和胚胎-胎儿毒性。以下还列出了其他警告和注意事项以及精选安全性信息。

纪念斯隆凯特琳癌症中心肿瘤内科医生、TRITON2研究首席研究员WassimAbida医学博士表示：“mCRPC男性的标准治疗选择一直局限于雄激素受体靶向治疗、紫杉烷类化疗、镭-223和sipuleucel-T。鲁卡帕尼(Rubraca)是首个可供携带有害BRCA突变的mCRPC患者使用的新类别药物。鉴于在携带这些突变的mCRPC男性患者中观察到的鲁卡帕尼(Rubraca)缓解程度和持续时间，它代表着针对这一患者群体的一个重要且及时的新治疗选择。”

FDA对鲁卡帕尼(Rubraca)这第三个适应症的批准基于来自入组多中心、单臂TRITON2(NCT02952534)临床试验的、携带有害BRCA突变（种系和/或体细胞）的mCRPC患者的疗效数据。主要疗效结局指标是根据改良RECIST版本1.1/PCWG3标准、由盲态独立放射学审查（IRR）评估的确证ORR和DOR。确证的前列腺特异性抗原（PSA）缓解率是另一个预设终点。

补充新药申请数据集中的可评估患者人群包括：62名携带BRCA突变（种系和/或体细胞）且具有可测量病变（通过IRR评估）的RECIST可评估患者；115名携带BRCA突变（种系和/或体细胞）且具有可测量或不可测量病变的患者；以及入组TRITON2的209名HRD阳性mCRPC患者。应根据是否存在有害BRCA突变（种系和/或体细胞）来选择使用鲁卡帕尼(Rubraca)治疗mCRPC的患者。

疗效结局和安全性结果总结如下：

通过盲态IRR评估，客观缓解率（ORR）为44%（N=62；95%置信区间31,57）。种系BRCA突变患者与体细胞BRCA突变患者的客观缓解率相似。在数据截止时，通过盲态IRR评估的中位缓解持续时间（DOR）无法评估（NE）。

在鲁卡帕尼(Rubraca)组（N=62）中，确证客观缓解率（95%置信区间）为44%（31,57），中位缓解持续时间（月）（95%置信区间）为无法评估（NE）（6.4,NE）。缓解持续时间的范围为1.7至24个月以上。在27名获得确证客观缓解的患者中，有15名（56%）患者的缓解持续时间≥6个月。

此外，在针对115名携带有害BRCA突变（种系和/或体细胞）且具有可测量或不可测量病变的患者进行的分析中，观察到确证的前列腺特异性抗原（PSA）缓解率为55%（95%置信区间45,64）。

鲁卡帕尼(Rubraca)600mg每日两次作为单药治疗的安全性评估基于对来自多中心、单臂TRITON2临床研究的209名HRD阳性mCRPC患者的分析，其中包括115名BRCA突变mCRPC患者。在BRCA突变人群（n=115）中发生的最常见不良反应（≥20%的患者；CTCAE1-4级）为虚弱/疲劳、恶心、贫血、ALT/AST升高、食欲减退、便秘、皮疹、血小板减少症、呕吐和腹泻。最常见的实验室异常（≥35%的患者；CTCAE1-4级）为ALT升高、白细胞减少、磷酸盐减少、绝对中性粒细胞计数减少、血红蛋白减少、碱性磷酸酶升高、肌酐升高、甘油三酯升高、淋巴细胞减少、血小板减少和钠减少。

ClovisOncology总裁兼首席执行官PatrickJ.Mahaffy表示：“支持FDA批准鲁卡帕尼(Rubraca)用于mCRPC的TRITON2临床试验数据随着时间的推移高度一致，我们很高兴FDA已授予鲁卡帕尼(Rubraca)这第三个适应症的加速批准。我们很自豪从今天开始能够向医生和符合条件的携带有害BRCA突变的前列腺癌患者提供鲁卡帕尼(Rubraca)这一新的治疗选择。”

前列腺癌基金会执行副总裁兼首席科学官HowardSoule博士表示：“FDA批准鲁卡帕尼(Rubraca)对于患有转移性去势抵抗性前列腺癌并携带害BRCA突变的患者来说是一个重要的里程碑。尽管近年来已有新的前列腺癌治疗方法获批，但大多数患有晚期前列腺癌的男性仍然面临艰难的治疗历程，治疗选择很少。”

关于前列腺癌

美国癌症协会估计，2020年美国将有近19.2万名男性被诊断出前列腺癌，而GLOBOCAN癌症实况报道估计，2018年欧洲约有45万名男性被诊断出前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌发生转移的可能性很高。转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是一种无法治愈的疾病，通常与不良预后相关。

预计2020年美国约有43,000名男性被诊断出患有mCRPC。根据美国癌症协会的数据，mCRPC的五年生存率约为30%。大约12%的mCRPC患者携带BRCA1和BRCA2基因的有害种系和/或体细胞突变。这些分子标志物可用于选择适合接受PARP抑制剂治疗的患者。

鲁卡帕尼(Rubraca)美国FDA批准的适应症

鲁卡帕尼(Rubraca)适用于治疗携带有害BRCA突变（种系和/或体细胞）的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者，这些患者既往已接受过雄激素受体靶向治疗和紫杉烷类化疗。

该适应症基于客观缓解率和缓解持续时间获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。

精选重要安全性信息

骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓系白血病(AML)已发生在接受鲁卡帕尼(Rubraca)治疗的患者中，并且是潜在致命的不良反应。在1146名接受治疗的患者中，有20名患者（1.7%）发生MDS/AML，包括长期随访的患者。其中，8例发生在治疗期间或28天安全性随访期间（0.7%）。诊断MDS/AML前的鲁卡帕尼(Rubraca)治疗持续时间从1个月到约53个月不等。这些病例是典型的继发性MDS/癌症治疗相关性AML；在所有病例中，患者既往均接受过含铂方案和/或其他DNA损伤剂。在TRITON2研究中，无论同源重组缺陷（HRD）突变状态如何，在mCRPC患者（n=209）中均未观察到MDS/AML。

在患者从既往化疗引起的血液学毒性中恢复（≤1级）之前，请勿开始使用鲁卡帕尼(Rubraca)。在基线时监测全血细胞计数以评估血细胞减少情况，此后每月监测一次治疗期间是否有临床意义的变化。对于长期（>4周）的血液学毒性，应中断鲁卡帕尼(Rubraca)或减少剂量，并每周监测血细胞计数直至恢复。如果4周后血细胞计数水平仍未恢复至1级或以下，或者怀疑MDS/AML，应将患者转诊至血液科医生处进行进一步检查，包括骨髓分析和血样细胞遗传学检查。如果确诊MDS/AML，则停用鲁卡帕尼(Rubraca)。

基于遗传毒性和动物生殖研究的结果，建议有具生育潜力女性伴侣或伴侣已怀孕的男性患者在治疗期间和最后一次鲁卡帕尼(Rubraca)给药后3个月内使用有效的避孕方法。建议男性患者在治疗期间和最后一次给药后3个月内不要捐献精子。

TRITON2研究中最常见的不良反应（≥20%；1-4级）为疲劳/虚弱（62%）、恶心（52%）、贫血（43%）、AST/ALT升高（33%）、食欲减退（28%）、皮疹（27%）、便秘（27%）、血小板减少症（25%）、呕吐（22%）和腹泻（20%）。

鲁卡帕尼(Rubraca)的联合给药可增加CYP1A2、CYP3A、CYP2C9或CYP2C19底物的全身暴露量，这可能会增加这些药物的毒性风险。如有临床指征，应调整CYP1A2、CYP3A、CYP2C9或CYP2C19底物的剂量。如果不能避免与华法林（一种CYP2C9底物）联合给药，应考虑增加国际标准化比值（INR）的监测频率。

关于鲁卡帕尼(Rubraca)

鲁卡帕尼(Rubraca)是一种口服、小分子PARP1、PARP2和PARP3抑制剂，正在多种肿瘤类型（包括卵巢癌和转移性去势抵抗性前列腺癌）中作为单药以及与其他抗癌药物联合进行开发。针对其他肿瘤类型的探索性研究也在进行中。