恩诺单抗(Padcev)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

恩诺单抗(Padcev)是一种Nectin-4导向的抗体-药物偶联物(ADC)，主要用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，这些患者此前已接受过程序性死亡受体-1(PD-1)或程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂以及含铂化疗。

恩诺单抗(Padcev)的适应症

恩诺单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，这些患者既往在新辅助、辅助、局部晚期或转移性治疗背景下接受过含铂化疗，并且也接受过抗程序性死亡受体-1（anti-PD-1）或抗程序性死亡配体-1（anti-PD-L1）抗体的治疗。

该适应症基于客观缓解率获得加速批准。是否继续批准可能取决于确证性研究中对临床获益的验证和描述。

恩诺单抗(Padcev)的用法用量

1、给药方法

通过静脉输注给药，不得通过快速静脉注射（例如，静脉推注或团注）给药。

恩诺单抗注射用粉末在给药前必须进行复溶和稀释。

不得与其他药物混合或使用同一静脉通路输注。

2、复溶

分别用2.3mL或3.3mL的无菌注射用水复溶装有20mg或30mg恩诺单抗的西林瓶，以提供浓度为10mg/mL的溶液；将稀释液朝向西林瓶壁注入。轻轻旋转西林瓶，让溶液静置至少1分钟，使气泡消散。请勿振摇复溶液。

复溶后的溶液应澄清至微乳白色，无色至淡黄色，且无可见颗粒物。若出现变色或颗粒物，请勿使用。

3、稀释

在适量的0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏注射液中稀释所需剂量，使最终浓度达到0.3–4mg/mL。通过轻轻倒置混合稀释后的溶液。

若出现变色或颗粒物，请勿使用。

丢弃任何部分使用过的西林瓶或输液袋。

4、输注速度

静脉输注30分钟。

5、剂量

在每个28天周期的第1、8和15天，按1.25mg/kg（最大剂量为125mg）给药。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

6、基于毒性的剂量调整

可能需要暂时中断给药、降低剂量和/或永久停止治疗。如果需要降低剂量，请按下文所述进行剂量降低。

第一次：恢复给药，剂量为1mg/kg（最大剂量100mg）。

第二次：恢复给药，剂量为0.75mg/kg（最大剂量75mg）。

第三次：恢复给药，剂量为0.5mg/kg（最大剂量50mg）。

7、恩诺单抗具体不良反应的推荐剂量调整方案

高血糖症

血糖浓度>250mg/dL，暂停治疗，待血糖浓度改善至≤250mg/dL后，以原剂量恢复给药。

周围神经病变

2级

首次发生：暂停治疗，待周围神经病变改善至1级或以下后，以原剂量恢复给药。

再次发生：暂停治疗，待周围神经病变改善至1级或以下后，以下一个较低剂量恢复给药（见表1）。

3级或以上

永久停止治疗。

皮肤学反应

3级

首次发生：暂停治疗；待毒性改善至1级或以下后，以原剂量或下一个较低剂量恢复给药（见表1）。

再次发生：永久停止治疗。

4级

永久停止治疗。

血液学毒性

2级血小板减少

暂停治疗，待毒性改善至1级或以下后，以原剂量或下一个较低剂量恢复给药。

3级血液学毒性

暂停治疗，待毒性改善至1级或以下后，以原剂量或下一个较低剂量恢复给药。

4级血液学毒性

暂停治疗，待毒性改善至1级或以下后，以下一个较低剂量恢复给药或停止治疗。

其他非血液学毒性

3级

暂停治疗，待毒性改善至1级或以下后，以原剂量或下一个较低剂量恢复给药。

4级

永久停止治疗。

8、特殊人群

肝功能损害

轻度肝功能损害（Child-PughA级）：无需调整剂量。

中度或重度肝功能损害（Child-PughB级或C级）：避免使用。

肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害（Clcr≤90mL/分钟）：无需调整剂量。

恩诺单抗(Padcev)的禁忌症

尚未明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

恩诺单抗(Padcev)的注意事项

1、高血糖症

曾报告有高血糖症和糖尿病酮症酸中毒，部分致命，发生在既往有或无糖尿病的患者中。

对于患有糖尿病或高血糖症以及有此类疾病风险的患者，应监测血糖浓度。当血糖>250mg/dL时，应中断治疗。

2、周围神经病变

曾报告有周围神经病变，主要为感觉神经病变，发生在既往有或无周围神经病变的患者中。

监测患者是否出现新的或加重的周围神经病变。可能需要中断治疗、降低剂量和/或永久停止治疗。

3、眼部影响

曾报告有眼部疾病。大多数事件影响角膜，包括视力模糊、角膜炎、角膜缘干细胞缺乏症和干眼症。

监测患者是否出现眼部疾病。可考虑使用人工泪液替代品预防干眼症，如果出现眼部症状或症状不缓解，应考虑进行眼科评估。根据临床指征，考虑使用局部眼用皮质类固醇治疗。可能需要中断治疗或降低剂量。

4、皮肤学反应

曾报告有皮肤反应，包括瘙痒、斑丘疹、对称性药物相关性间擦部和屈侧皮疹（SDRIFE）、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红肿疼痛综合征。

监测患者是否出现皮肤学反应。可能需要中断治疗、降低剂量和/或永久停止治疗。根据临床指征，考虑适当的治疗（例如，外用皮质类固醇、抗组胺药）。

5、药物外渗

给药后观察到继发于药物外渗的皮肤和软组织反应。反应可能会延迟出现。外渗后2-7天内，红斑、肿胀、皮温升高和疼痛会加重，并在达到峰值后1-4周内消退。继发性蜂窝织炎、水疱或脱屑很少发生。

开始输注前确保有足够的静脉通路，并在给药期间仔细监测输注部位。如果发生外渗，立即停止输注。

6、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。在动物中观察到胚胎-胎儿毒性、致畸性和母体毒性。

在具有生育潜力的女性开始使用恩诺单抗治疗前，应进行妊娠试验。治疗期间应避免怀孕。有生育能力的女性在接受该药治疗期间以及最后一次给药后至少2个月内，应采取有效的避孕措施。此类女性的男性伴侣在接受该药治疗期间以及最后一次给药后4个月内，应采取有效的避孕措施。

如果在孕期使用该药或患者在使用期间怀孕，应告知其存在潜在的胎儿风险。

7、免疫原性

存在免疫原性的可能性。抗恩诺单抗抗体的产生似乎不影响该抗体-药物偶联物的药代动力学、疗效或安全性。

8、不孕不育

动物研究结果表明，恩诺单抗可能损害男性生育能力。

恩诺单抗(Padcev)的特定人群用药

1、妊娠期

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳期

尚不清楚恩诺单抗是否分布至乳汁、是否影响哺乳婴儿或是否影响乳汁分泌。治疗期间以及最后一次给药后至少3周内应停止哺乳。

3、儿童使用

安全性和有效性尚未确定。

4、老年使用

在临床试验中，60%的患者年龄≥65岁，26%的患者年龄≥75岁。在老年患者和年轻成人患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

5、肝功能损害

轻度肝功能损害患者中，全身暴露量可能增加，无需调整剂量。

尚未在中度或重度肝功能损害患者中进行研究；然而，在接受结构与恩诺单抗相似的含MMAE的抗体-药物偶联物的中度（Child-PughB级）或重度（Child-PughC级）肝功能损害患者中，3级或4级不良反应和死亡的发生率增加。应避免用于中度或重度肝功能损害患者。

6、肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害不影响全身暴露量。尚未在终末期肾病患者（包括需要透析的患者）中进行研究。

轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整剂量。

恩诺单抗(Padcev)的不良反应

疲劳、周围神经病变、食欲下降、皮疹、脱发、恶心、味觉障碍、腹泻、干眼症、瘙痒、皮肤干燥、贫血、淋巴细胞减少、低磷血症、脂肪酶升高、高血糖症、低钠血症、高尿酸血症、中性粒细胞减少症。

恩诺单抗(Padcev)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

强效CYP3A4抑制剂：预期会增加MMAE的血浆峰浓度和AUC，并增加恩诺单抗毒性的风险，无需调整剂量，密切监测不良反应。

强效CYP3A4诱导剂：预期会降低MMAE的血浆峰浓度和AUC。无需调整剂量。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A4的底物：预期不会发生药代动力学相互作用。

恩诺单抗(Padcev)的作用机制

恩诺单抗是一种抗nectin-4抗体，通过可被蛋白酶切割的马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸连接子与微管抑制剂MMAE偶联。每个抗体分子上大约连接有4个MMAE分子。

该抗体-药物偶联物与nectin-4（也称为脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白4；PVRL4）结合，nectin-4是一种位于细胞表面的跨膜粘附蛋白。所形成的复合物被细胞内化，MMAE通过蛋白酶水解切割而释放，破坏细胞内微管网络，导致细胞周期停滞和凋亡。

恩诺单抗(Padcev)的药代动力学

1、吸收

生物利用度

抗体-药物偶联物的血浆峰浓度在静脉输注接近结束时达到；MMAE的血浆峰浓度在静脉给予恩诺单抗后约2天达到。

重复给药后，恩诺单抗和MMAE的蓄积极小。

抗体-药物偶联物和MMAE的稳态浓度在一个治疗周期（即3次剂量）后达到。

2、分布

尚不清楚恩诺单抗是否分布至乳汁。

血浆蛋白结合率：MMAE体外为68%-82%。

3、代谢

预计会分解代谢为小肽、氨基酸、游离MMAE和游离MMAE相关的分解代谢物。

MMAE主要通过CYP3A4代谢。

4、消除途径

消除途径尚未完全明确。给予结构与恩诺单抗相似的含MMAE的抗体-药物偶联物后，一周内粪便或尿液中分别排出MMAE总给药量的17%或6%，主要以原形药物形式。

半衰期：抗体-药物偶联物3.4天。

MMAE：2.4天；受限于恩诺单抗的释放速率。

恩诺单抗(Padcev)的特殊人群药代动力学

1、肝功能损害

轻度肝功能损害（胆红素浓度不超过正常上限[ULN]且AST浓度超过ULN，或者胆红素浓度超过ULN但≤1.5倍ULN且AST不超过ULN）：MMAE的AUC增加48%。

中度或重度肝功能损害（ALT或AST>2.5倍ULN或总胆红素浓度>1.5倍ULN）或接受过肝移植的患者：未研究药代动力学。

2、肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害（Clcr≤90mL/分钟）：对恩诺单抗或MMAE的AUC无显著影响。

终末期肾病和透析：未研究药代动力学。

3、年龄（范围：24-87岁）、性别、种族或民族

对恩诺单抗的药代动力学无重要临床影响。

恩诺单抗(Padcev)储存

注射用粉末

2-8°C，保存在原包装盒中。不得冷冻或振摇。

复溶后的药物可在西林瓶中于2-8°C下储存，复溶后最多4小时。避免阳光直射。不得冷冻或振摇。

输注溶液稀释后可在2-8°C下储存最多8小时。避免阳光直射。不得冷冻或振摇。

温馨提示

1、如果出现高血糖症状（例如，尿频、口渴增加、视力模糊），立即告知临床医生的重要性。

2、如果出现周围神经病变的症状（例如，手脚刺痛或麻木、肌肉无力），立即告知临床医生的重要性。

3、如果出现眼部不良影响（例如，视力模糊、干眼），立即告知临床医生的重要性。建议患者使用人工泪液替代品来预防或管理干眼症状。

4、如果出现进行性或不可耐受的皮肤反应的体征或症状，告知临床医生的重要性。

5、如果出现输注相关反应的体征或症状（例如，发红、肿胀、瘙痒、输注部位不适），立即告知临床医生的重要性。