FDA批准恩诺单抗(Padcev)用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌

2019年12月18日，安斯泰来制药公司和西雅图遗传学公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予恩诺单抗(Padcev)加速批准，用于治疗既往已在手术前（新辅助）或手术后（辅助）或在局部晚期或转移性背景下接受过一种PD-1/L1抑制剂和一种含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。

恩诺单抗(Padcev)基于肿瘤缓解率获得FDA的加速批准计划批准。其持续批准可能取决于在确证性试验中对临床获益的验证和描述。恩诺单抗(Padcev)是FDA在美国批准用于这些患者的首个治疗方法。它是一种首创的抗体药物偶联物，靶向Nectin-4，这是一种位于细胞表面并在膀胱癌中高表达的蛋白质。

“转移性尿路上皮癌是一种侵袭性强且破坏性的疾病，治疗选择有限。对于初始治疗失败后此前选择有限的患者来说，恩诺单抗(Padcev)的批准是一个重大进展，”纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心肿瘤内科医生、泌尿生殖肿瘤内科服务主任JonathanE.Rosenberg医学博士表示。“恩诺单抗(Padcev)临床试验入组了多种癌症难以治疗的患者，包括那些癌症已扩散至肝脏的患者。”

“FDA对恩诺单抗(Padcev)的批准对膀胱癌患者来说是一个好消息，”膀胱癌倡导网络首席执行官AndreaMaddox-Smith表示。“尽管近年来已有针对膀胱癌的新药获批，但大多数处于这种疾病晚期的患者面临着艰难的旅程，治疗选择很少。”

“此次批准彰显了我们致力于开发解决未满足患者需求的新型药物的承诺，我们感谢参与此项研究的患者和医生，他们的参与带来了这一结果，”安斯泰来高级副总裁兼肿瘤治疗领域负责人AndrewKrivoshik医学博士、哲学博士表示。

“恩诺单抗(Padcev)是首个获批用于面临这种侵袭性疾病的患者的抗体药物偶联物，这是多年来在该技术上创新工作的结晶，”西雅图遗传学首席医学官RogerDansey医学博士表示。

恩诺单抗(Padcev)在关键性试验EV-201中进行了评估，这是一项单臂2期多中心试验，入组了125名既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂和铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。在该研究中，主要终点确认的客观缓解率经盲态独立中央审查为44%（55/125；95%置信区间：35.1,53.2）。在接受恩诺单抗(Padcev)单药治疗的患者中，12%（15/125）经历了完全缓解，意味着在评估时未检测到癌症，32%（40/125）经历了部分缓解，意味着肿瘤大小或体内癌症范围减小。次要终点中位缓解持续时间为7.6个月（95%置信区间：6.3，无法估计）。

最常见的严重不良反应（≥3%）为尿路感染（6%）、蜂窝织炎（5%）、发热性中性粒细胞减少症（4%）、腹泻（4%）、败血症（3%）、急性肾损伤（3%）、呼吸困难（3%）和皮疹（3%）。导致停药的最常见不良反应是周围神经病变（6%）。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（56%）、周围神经病变（56%）、食欲下降（52%）、皮疹（52%）、脱发（50%）、恶心（45%）、味觉障碍（42%）、腹泻（42%）、干眼症（40%）、瘙痒（26%）和皮肤干燥（26%）。最常见的3级及以上不良反应（≥5%）为皮疹（13%）、腹泻（6%）和疲劳（6%）。

FDA的加速批准计划允许基于替代终点批准药物，前提是该药物填补了严重疾病未满足的医疗需求。一项全球性、随机化的3期确证性临床试验（EV-301）正在进行中，并且也旨在支持全球注册。

关于恩诺单抗(Padcev)

恩诺单抗(Padcev)是一种首创的抗体药物偶联物，靶向Nectin-4，这是一种位于细胞表面并在膀胱癌中高表达的蛋白质。非临床数据表明，恩诺单抗(Padcev)的抗癌活性是由于它与表达Nectin-4的细胞结合，随后抗肿瘤药物单甲基澳瑞他汀E被内化并释放到细胞中，导致细胞无法繁殖（细胞周期停滞）和程序性细胞死亡（凋亡）。恩诺单抗(Padcev)由安斯泰来和西雅图遗传学共同开发。

关于膀胱癌和尿路上皮癌

今年美国约有80,000人被诊断出患有膀胱癌。尿路上皮癌占所有膀胱癌的90%，也可见于肾盂、输尿管和尿道。

重要安全信息

警告和注意事项

高血糖症：在接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者中发生了高血糖症，包括死亡和糖尿病酮症酸中毒，无论患者是否既往患有糖尿病。在体重指数较高和基线A1C较高的患者中，3-4级高血糖症的发生率持续增加。在一项临床试验中，8%的患者出现了3-4级高血糖症。基线血红蛋白A1C≥8%的患者被排除在外。对于患有或有糖尿病或高血糖症风险的患者，应密切监测血糖水平。如果血糖升高（>250mg/dL），应暂停使用恩诺单抗(Padcev)。

周围神经病变：在临床试验中接受恩诺单抗(Padcev)治疗的310名患者中，49%发生了周围神经病变（主要为感觉性）；2%经历了3级反应。在一项临床试验中，无论是否既往存在周围神经病变，接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者均发生了周围神经病变。发生≥2级事件的中位时间为3.8个月（范围：0.6至9.2）。神经病变导致6%的患者停止治疗。在最后一次评估时，19%的患者完全缓解，26%的患者部分改善。监测患者是否有新发或恶化的周围神经病变症状，并在发生周围神经病变时考虑中断剂量或降低恩诺单抗(Padcev)的剂量。对于出现≥3级周围神经病变的患者，永久停用恩诺单抗(Padcev)。

眼部疾病：在临床试验中接受恩诺单抗(Padcev)治疗的310名患者中，46%发生了眼部疾病。大多数事件涉及角膜，包括角膜炎、视力模糊、角膜缘干细胞缺乏症以及与干眼症相关的其他事件。在使用恩诺单抗(Padcev)治疗期间，36%的患者出现干眼症状，14%的患者出现视力模糊。出现有症状眼部疾病的中位时间为1.9个月（范围：0.3至6.2）。监测患者是否有眼部疾病。可考虑使用人工泪液预防干眼症，如果出现眼部症状或症状未消退，则应进行眼科评估。如果在眼科检查后提示有需要，可考虑使用眼科局部类固醇治疗。对于有症状的眼部疾病，可考虑中断剂量或降低恩诺单抗(Padcev)的剂量。

皮肤反应：在临床试验中接受恩诺单抗(Padcev)治疗的310名患者中，54%发生了皮肤反应。26%的患者出现斑丘疹，30%出现瘙痒。3-4级皮肤反应发生在10%的患者中，包括对称性药物相关性间擦和屈侧皮疹、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红肿综合征。在一项临床试验中，发生严重皮肤反应的中位时间为0.8个月（范围：0.2至5.3）。在出现皮疹的患者中，65%完全缓解，22%部分改善。监测患者是否有皮肤反应。根据临床需要，考虑适当的治疗，例如针对皮肤反应的局部皮质类固醇和抗组胺药。对于严重（3级）皮肤反应，暂停使用恩诺单抗(Padcev)直至改善或缓解，并进行适当的药物治疗。对于出现4级或复发性3级皮肤反应的患者，永久停用恩诺单抗(Padcev)。

输液部位外渗：在给予恩诺单抗(Padcev)后，已观察到继发于外渗的皮肤和软组织反应。在310名患者中，1.3%的患者经历了皮肤和软组织反应。反应可能延迟发生。红斑、肿胀、皮温升高和疼痛在外渗后2-7天内恶化，并在达到峰值后1-4周内消退。1%的患者出现外渗反应，继发蜂窝织炎、大疱或脱屑。在开始使用恩诺单抗(Padcev)之前，确保有足够的静脉通路，并在给药期间监测可能的外渗。如果发生外渗，请停止输注并监测不良反应。

胚胎-胎儿毒性：当给孕妇使用时，恩诺单抗(Padcev)可能造成胎儿伤害。告知患者对胎儿的潜在风险。告知有生育能力的女性患者在恩诺单抗(Padcev)治疗期间以及最后一次给药后2个月内使用有效的避孕措施。告知有生育能力女性伴侣的男性患者在恩诺单抗(Padcev)治疗期间以及最后一次给药后4个月内使用有效的避孕措施。

不良反应

接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者中有46%发生了严重不良反应。最常见的严重不良反应（≥3%）是尿路感染（6%）、蜂窝织炎（5%）、发热性中性粒细胞减少症（4%）、腹泻（4%）、败血症（3%）、急性肾损伤（3%）、呼吸困难（3%）和皮疹（3%）。3.2%的患者发生致命不良反应，包括急性呼吸衰竭、吸入性肺炎、心脏疾病和败血症（各占0.8%）。

导致停药的不良反应发生在16%的患者中；导致停药的最常见不良反应是周围神经病变（6%）。导致中断给药的不良反应发生在64%的患者中；导致中断给药的最常见不良反应是周围神经病变（18%）、皮疹（9%）和疲劳（6%）。导致剂量降低的不良反应发生在34%的患者中；导致剂量降低的最常见不良反应是周围神经病变（12%）、皮疹（6%）和疲劳（4%）。

最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（56%）、周围神经病变（56%）、食欲下降（52%）、皮疹（52%）、脱发（50%）、恶心（45%）、味觉障碍（42%）、腹泻（42%）、干眼症（40%）、瘙痒（26%）和皮肤干燥（26%）。最常见的3级及以上不良反应（≥5%）为皮疹（13%）、腹泻（6%）和疲劳（6%）。

实验室异常

在一项临床试验中，≥5%的患者报告的3-4级实验室异常为：淋巴细胞减少、血红蛋白降低、磷酸盐降低、脂肪酶升高、钠降低、葡萄糖升高、尿酸盐升高、中性粒细胞减少。

药物相互作用

其他药物对恩诺单抗(Padcev)的影响：与强效CYP3A4抑制剂同时使用可能会增加游离MMAE的暴露量，这可能会增加恩诺单抗(Padcev)毒性的发生率或严重程度。当恩诺单抗(Padcev)与强效CYP3A4抑制剂同时给药时，密切监测患者的毒性迹象。

特定人群

哺乳期：建议哺乳期女性在恩诺单抗(Padcev)治疗期间以及最后一次给药后至少3周内不要进行母乳喂养。

肝功能损害：避免在中度或重度肝功能损害患者中使用恩诺单抗(Padcev)。

欲了解更多信息，请在此处查看恩诺单抗(Padcev)的完整处方信息。