FDA批准恩诺单抗(Padcev)联合Keytruda（帕博利珠单抗）作为首个且唯一的ADC联合PD-1方案用于治疗晚期膀胱癌

2023年12月15日，安斯泰来制药公司和辉瑞公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已于2023年12月15日批准恩诺单抗(Padcev)（一种抗体-药物偶联物[ADC]）联合Keytruda（帕博利珠单抗，一种PD-1抑制剂）用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者。该联合方案是首个获批为一线la/mUC提供除含铂化疗（当前标准治疗）之外选择的方案。

该批准基于3期EV-302临床试验（也称为KEYNOTE-A39）的结果，该试验显示，与含铂化疗相比，该联合方案使既往未经治疗的la/mUC患者的中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）几乎翻倍。EV-302的研究结果已在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布。EV-302同时也是该联合方案用于不适合接受含顺铂化疗的la/mUC成人患者（于2023年4月获批）的美国加速批准的确证性试验，并将获批适应症扩展至包括适合接受顺铂化疗的患者。EV-302也是全球提交注册申请的依据。

安斯泰来肿瘤学开发高级副总裁、医学博士、公共卫生硕士AhsanArozullah

"今天FDA的批准代表了晚期膀胱癌治疗模式的转变，并为成千上万受此侵袭性疾病影响的美国人带来了希望。这一成就意义重大，因为它是首个被证明优于数十年来金标准治疗——含铂化疗——的晚期尿路上皮癌获批方案。"

辉瑞肿瘤学首席开发官RogerDansey医学博士

"在3期EV-302研究中，恩诺单抗(Padcev)联合帕博利珠单抗方案为晚期膀胱癌患者带来了生存获益，与化疗相比，中位OS和中位PFS几乎翻倍。我们希望该联合方案的获批能够改变晚期膀胱癌的标准治疗，让患者有更多时间与亲人相伴。"

EV-302研究达到了其与含铂化疗相比的OS和PFS双主要终点。联合方案治疗的中位OS为31.5个月（95%CI：25.4-NR），而化疗组为16.1个月（95%CI：13.9-18.3），死亡风险降低53%（风险比[HR]=0.47；95%置信区间[CI]：0.38-0.58；P<0.00001）。联合方案的中位PFS为12.5个月（95%CI：10.4-16.6），而化疗组为6.3个月（95%CI：6.2-6.5），癌症进展或死亡风险降低55%（HR=0.45；95%CI：0.38-0.54；P<0.00001）。在预设的亚组中（包括顺铂适用性和PD-L1表达水平）观察到了一致的OS和PFS获益。顺铂适用和不适用亚组（分别为244例和198例）的死亡风险分别降低47%和57%，进展或死亡风险分别降低52%和57%。PD-L1总体和高表达亚组（分别为184例和254例）的死亡风险分别降低56%和51%，进展或死亡风险分别降低50%和58%。

伦敦玛丽女王大学泌尿生殖肿瘤学教授、巴茨癌症中心主任、EV-302研究主要研究者ThomasPowles医学博士（英国皇家内科医师学会会员）

"晚期膀胱癌是癌症相关死亡的常见原因。EV-302试验中观察到的总生存期获益表明，恩诺单抗(Padcev)联合帕博利珠单抗方案有可能影响局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗。在我看来，这是针对这些患者的全身性治疗中，相较于含铂化疗的一项有意义的进步。"

膀胱癌倡导网络（BCAN）首席执行官AndreaMaddox-Smith

"尽管晚期膀胱癌的治疗取得了进展，但仍然需要能够延长患者生命的疗法。我们的网络非常高兴FDA批准了一种新的治疗选择，并且我们对其将为膀胱癌患者群体带来的希望感到兴奋。"

关于EV-302试验

EV-302试验是一项开放标签、随机、对照的3期研究，评估恩诺单抗联合帕博利珠单抗对比化疗在既往未经治疗的la/mUC患者中的疗效。该研究共入组886名既往未经治疗的la/mUC患者，无论PD-L1状态如何，这些患者均适合接受含顺铂或卡铂的化疗。患者被随机分配接受恩诺单抗联合帕博利珠单抗治疗或化疗。该试验的双主要终点是根据RECISTv1.1标准由盲态独立中心审查（BICR）评估的OS和PFS。次要终点包括根据RECISTv1.1由BICR评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性。

关于膀胱癌和尿路上皮癌

尿路上皮癌（即膀胱癌）始于尿路上皮细胞，这些细胞衬于尿道、膀胱、输尿管、肾盂和其他一些器官内。如果膀胱癌已扩散至周围器官或肌肉，则称为局部晚期疾病。如果癌症已扩散至身体其他部位，则称为转移性疾病。全球范围内，每年报告的膀胱癌新发病例约为57.3万例，死亡病例约为21.2万例。

估计2023年美国将有约82，290人被诊断患有膀胱癌。尿路上皮癌占所有膀胱癌的90%，也可能发生在肾盂、输尿管和尿道。约12%的病例在诊断时即为局部晚期或转移性尿路上皮癌。

进行中的研究性试验

EV-302试验（NCT04223856）是一项开放标签、随机、对照的3期研究，评估恩诺单抗联合帕博利珠单抗对比化疗在既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者中的疗效，这些患者无论PD-L1状态如何，均适合接受含顺铂或卡铂的化疗。

EV-103试验（NCT03288545）是一项正在进行的、多队列、开放标签、多中心的1b/2期研究，旨在调查恩诺单抗单药或联合帕博利珠单抗和/或化疗在la/mUC患者一线或二线治疗中的疗效，以及在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中的疗效。

恩诺单抗联合帕博利珠单抗正在一项广泛的尿路上皮癌多阶段研究项目中进行评估，包括两项针对MIBC的3期临床试验：EV-304（NCT04700124，也称为KEYNOTE-B15）和EV-303（NCT03924895，也称为KEYNOTE-905）。恩诺单抗联合帕博利珠单抗在MIBC中的安全性和有效性尚未得到证实。

EV-202试验（NCT04225117）是一项正在进行的、多队列、开放标签、多中心的2期研究，旨在调查恩诺单抗单药治疗既往接受过治疗的晚期实体瘤患者。该研究还设有一个队列，正在调查恩诺单抗联合帕博利珠单抗用于既往未经治疗的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌患者。

关于恩诺单抗(Padcev)

恩诺单抗(Padcev)是一种首创的抗体-药物偶联物（ADC），靶向Nectin-4，一种位于细胞表面并在膀胱癌中高度表达的蛋白。非临床数据表明，恩诺单抗(Padcev)的抗癌活性源于其与表达Nectin-4的细胞结合，随后被内化并将抗肿瘤药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）释放到细胞内，导致细胞无法增殖（细胞周期阻滞）和程序性细胞死亡（凋亡）。

恩诺单抗(Padcev)的美国适应症和重要安全性信息

框式警告：严重皮肤反应

恩诺单抗(Padcev)可引起严重且致命的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN），这些反应主要发生在第一个治疗周期内，但也可能更晚发生。

密切监测患者的皮肤反应。

对于疑似SJS、TEN或严重皮肤反应，应立即暂停使用恩诺单抗(Padcev)并考虑转诊接受专科治疗。

对于确诊为SJS或TEN、或出现4级或复发性3级皮肤反应的患者，应永久停用恩诺单抗(Padcev)。

适应症

恩诺单抗(Padcev)®联合帕博利珠单抗，适用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者。

恩诺单抗(Padcev)作为单药，适用于治疗符合以下条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者：

既往已接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂和含铂化疗的治疗，或

不适合接受含顺铂化疗且既往已接受过一种或多种既往治疗方案。

重要安全性信息

警告和注意事项

皮肤反应：在接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者中发生了严重的皮肤不良反应，包括SJS或TEN的致命病例。SJS和TEN主要发生在第一个治疗周期内，但也可能更晚发生。在临床试验中，接受恩诺单抗(Padcev)联合帕博利珠单抗治疗的564名患者中，有70%（全等级）发生了皮肤反应。当恩诺单抗(Padcev)与帕博利珠单抗联合使用时，皮肤反应（包括严重事件）的发生率高于恩诺单抗(Padcev)单药。联合治疗中发生的大多数皮肤反应包括斑丘疹、斑疹和丘疹。3-4级皮肤反应发生在17%的患者中（3级：16%，4级：1%），包括斑丘疹、大疱性皮炎、皮炎、剥脱性皮炎、类天疱疮、皮疹、红斑疹、斑疹和丘疹。有一名患者（0.2%）发生了致命的大疱性皮炎反应。严重皮肤反应的中位发生时间为1.7个月（范围：0.1至17.2个月）。皮肤反应导致6%的患者停用恩诺单抗(Padcev)。

在临床试验中，接受恩诺单抗(Padcev)单药治疗的720名患者中，有58%（全等级）发生了皮肤反应。23%的患者出现斑丘疹，34%出现瘙痒。3-4级皮肤反应发生在14%的患者中，包括斑丘疹、红斑疹、皮疹或药疹、对称性药物相关性间擦部和屈侧皮疹（SDRIFE）、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红肿疼痛综合征。严重皮肤反应的中位发生时间为0.6个月（范围：0.1至8个月）。在因皮肤反应导致剂量中断后重新开始恩诺单抗(Padcev)治疗的患者（n=75）中，以相同剂量重新开始的患者中有24%出现复发性严重皮肤反应，以降低后剂量重新开始的患者中也有24%出现复发性严重皮肤反应。皮肤反应导致3.1%的患者停用恩诺单抗(Padcev)。

在整个治疗过程中密切监测患者的皮肤反应。根据临床指征，考虑使用外用皮质类固醇和抗组胺药。对于持续或复发的2级皮肤反应，考虑暂停恩诺单抗(Padcev)直至反应降至≤1级。对于疑似SJS、TEN或3级皮肤反应，应暂停恩诺单抗(Padcev)并转诊接受专科治疗。对于确诊为SJS或TEN、或出现4级或复发性3级皮肤反应的患者，应永久停用恩诺单抗(Padcev)。

高血糖症和糖尿病酮症酸中毒（DKA）：包括致命事件在内的高血糖症和DKA，发生在接受恩诺单抗(Padcev)治疗的有或无既往糖尿病史的患者中。基线血红蛋白A1C≥8%的患者被排除在临床试验之外。在恩诺单抗(Padcev)单药临床试验中，接受恩诺单抗(Padcev)治疗的720名患者中，有17%出现任何等级的高血糖症；7%的患者出现3-4级高血糖症（3级：6.5%，4级：0.6%）。各有1名患者（0.1%）发生了高血糖症和DKA的致命事件。3-4级高血糖症的发生率在体重指数较高和基线A1C较高的患者中持续增加。高血糖症的中位发生时间为0.5个月（范围：0至20个月）。高血糖症导致0.7%的患者停用恩诺单抗(Padcev)。5%的患者需要启动胰岛素治疗高血糖症。在启动胰岛素治疗高血糖症的患者中，66%（23/35）在最后一次评估时已停用胰岛素。密切监测患有糖尿病或高血糖症或有其风险患者的血糖水平。如果血糖升高（>250mg/dL），应暂停使用恩诺单抗(Padcev)。

肺炎/间质性肺病（ILD）：接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者发生了严重、危及生命或致命的肺炎/ILD。当恩诺单抗(Padcev)与帕博利珠单抗联合使用时，接受联合治疗的564名患者中有10%出现任何等级的肺炎/ILD，4%出现3-4级肺炎/ILD。有两名患者（0.4%）发生了致命的肺炎/ILD事件。与恩诺单抗(Padcev)单药相比，当恩诺单抗(Padcev)与帕博利珠单抗联合使用时，肺炎/ILD（包括严重事件）的发生率更高。任何等级肺炎/ILD的中位发生时间为4个月（范围：0.3至26个月）。

在恩诺单抗(Padcev)单药临床试验中，接受恩诺单抗(Padcev)治疗的720名患者中有3%出现任何等级的肺炎/ILD，0.8%出现3-4级肺炎/ILD。任何等级肺炎/ILD的中位发生时间为2.9个月（范围：0.6至6个月）。

监测患者是否有提示肺炎/ILD的体征和症状，如低氧、咳嗽、呼吸困难或放射学检查中的间质浸润。通过适当的检查评估并排除感染性、肿瘤性及其他原因。对于出现2级肺炎/ILD的患者，暂停使用恩诺单抗(Padcev)并考虑降低剂量。对于所有出现3级或4级肺炎/ILD的患者，永久停用恩诺单抗(Padcev)。

周围神经病变（PN）：当恩诺单抗(Padcev)与帕博利珠单抗联合使用时，接受联合治疗的564名患者中有67%出现任何等级的PN，36%出现2级神经病变，7%出现3级神经病变。与恩诺单抗(Padcev)单药相比，当恩诺单抗(Padcev)与帕博利珠单抗联合使用时，PN的发生率更高。≥2级PN的中位发生时间为6个月（范围：0.3至25个月）。

在临床试验中，接受恩诺单抗(Padcev)单药治疗的720名患者中，有53%发生PN，其中38%为感觉神经病变，8%为肌无力，7%为运动神经病变。30%的患者出现2级反应，5%出现3-4级反应。PN发生在有或无既往PN史的接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者中。≥2级PN的中位发生时间为4.9个月（范围：0.1至20个月）。神经病变导致6%的患者停止治疗。

监测患者是否有新发或加重的PN症状，当PN发生时，考虑中断剂量或降低恩诺单抗(Padcev)剂量。对于出现≥3级PN的患者，永久停用恩诺单抗(Padcev)。

眼部疾病：在安排了眼科检查的临床试验中，接受恩诺单抗(Padcev)单药治疗的384名患者中，有40%报告了眼部疾病。大多数事件累及角膜，包括与干眼症相关的事件，如角膜炎、视力模糊、泪液分泌增加、结膜炎、角膜缘干细胞缺乏症和角膜病变。在恩诺单抗(Padcev)治疗期间，30%的患者出现干眼症状，10%的患者出现视力模糊。有症状的眼部疾病的中位发生时间为1.7个月（范围：0至30.6个月）。监测患者的眼部疾病。考虑使用人工泪液预防干眼症，如果出现眼部症状或症状不缓解，应考虑进行眼科评估。在眼科检查后如有指征，考虑使用眼用局部类固醇治疗。对于有症状的眼部疾病，考虑中断剂量或降低恩诺单抗(Padcev)剂量。

输注部位外渗：在给予恩诺单抗(Padcev)后观察到继发于外渗的皮肤和软组织反应。在临床试验中接受恩诺单抗(Padcev)单药治疗的720名患者中，1%的患者经历了皮肤和软组织反应，其中0.3%经历了3-4级反应。反应可能会延迟出现。外渗后2-7天内，红斑、肿胀、皮温升高和疼痛会加重，并在达到峰值后1-4周内消退。两名患者（0.3%）出现了继发蜂窝织炎、水疱或脱屑的外渗反应。在开始使用恩诺单抗(Padcev)前确保有足够的静脉通路，并在给药期间监测可能发生的外渗。如果发生外渗，停止输注并监测不良反应。

胚胎-胎儿毒性：当给予妊娠期女性时，恩诺单抗(Padcev)可能对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在风险。告知有生育潜力的女性患者，在恩诺单抗(Padcev)治疗期间以及最后一次给药后2个月内采取有效的避孕措施。告知有生育潜力女性伴侣的男性患者，在恩诺单抗(Padcev)治疗期间以及最后一次给药后4个月内采取有效的避孕措施。

不良反应

最常见的不良反应，包括实验室检查异常（≥20%）（恩诺单抗(Padcev)联合帕博利珠单抗）：天门冬氨酸氨基转移酶升高、肌酐升高、皮疹、血糖升高、周围神经病变（PN）、脂肪酶升高、淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白降低、疲劳、钠降低、磷酸盐降低、白蛋白降低、瘙痒、腹泻、脱发、体重减轻、食欲减退、尿酸盐升高、中性粒细胞减少、钾降低、干眼症、恶心、便秘、钾升高、味觉障碍、尿路感染和血小板减少。

最常见的不良反应，包括实验室检查异常（≥20%）（恩诺单抗(Padcev)单药）：血糖升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、淋巴细胞减少、肌酐升高、皮疹、疲劳、周围神经病变（PN）、白蛋白降低、血红蛋白降低、脱发、食欲减退、中性粒细胞减少、钠降低、丙氨酸氨基转移酶升高、磷酸盐降低、腹泻、恶心、瘙痒、尿酸盐升高、干眼症、味觉障碍、便秘、脂肪酶升高、体重减轻、血小板减少、腹痛、皮肤干燥。

EV-302研究：440名既往未经治疗的la/mUC患者（恩诺单抗(Padcev)联合帕博利珠单抗）

在接受恩诺单抗(Padcev)联合帕博利珠单抗治疗的患者中，有50%发生了严重不良反应。最常见的严重不良反应（≥2%）为：皮疹（6%）、急性肾损伤（5%）、肺炎/ILD（4.5%）、尿路感染（3.6%）、腹泻（3.2%）、肺炎（2.3%）、发热（2%）和高血糖症（2%）。接受恩诺单抗(Padcev)联合帕博利珠单抗治疗的患者中有3.9%发生了致命不良反应，包括急性呼吸衰竭（0.7%）、肺炎（0.5%）和肺炎/ILD（0.2%）。

导致停用恩诺单抗(Padcev)的不良反应发生在35%的患者中。导致停用恩诺单抗(Padcev)的最常见不良反应（≥2%）为：周围神经病变（PN）（15%）、皮疹（4.1%）和肺炎/ILD（2.3%）。导致恩诺单抗(Padcev)剂量中断的不良反应发生在73%的患者中。导致恩诺单抗(Padcev)剂量中断的最常见不良反应（≥2%）为：PN（22%）、皮疹（16%）、COVID-19（10%）、腹泻（5%）、肺炎/ILD（4.8%）、疲劳（3.9%）、高血糖症（3.6%）、ALT升高（3%）和瘙痒（2.5%）。导致恩诺单抗(Padcev)剂量降低的不良反应发生在42%的患者中。导致恩诺单抗(Padcev)剂量降低的最常见不良反应（≥2%）为：皮疹（16%）、PN（13%）和疲劳（2.7%）。

EV-103研究：121名不适合接受含顺铂化疗的既往未经治疗的la/mUC患者（恩诺单抗(Padcev)联合帕博利珠单抗）

在接受恩诺单抗(Padcev)联合帕博利珠单抗治疗的患者中，有50%发生了严重不良反应；最常见（≥2%）的为：急性肾损伤（7%）、尿路感染（7%）、尿脓毒症（5%）、脓毒症（3.3%）、肺炎（3.3%）、血尿（3.3%）、肺炎/ILD（3.3%）、尿潴留（2.5%）、腹泻（2.5%）、重症肌无力（2.5%）、肌炎（2.5%）、贫血（2.5%）和低血压（2.5%）。

接受恩诺单抗(Padcev)联合帕博利珠单抗治疗的患者中有5%发生了致命不良反应，包括脓毒症（1.6%）、大疱性皮炎（0.8%）、重症肌无力（0.8%）和肺炎/ILD（0.8%）。导致停用恩诺单抗(Padcev)的不良反应发生在36%的患者中；最常见（≥2%）的为：PN（20%）和皮疹（6%）。

导致恩诺单抗(Padcev)剂量中断的不良反应发生在69%的患者中；最常见（≥2%）的为：PN（18%）、皮疹（12%）、脂肪酶升高（6%）、肺炎/ILD（6%）、腹泻（4.1%）、急性肾损伤（3.3%）、ALT升高（3.3%）、疲劳（3.3%）、中性粒细胞减少症（3.3%）、尿路感染（3.3%）、淀粉酶升高（2.5%）、贫血（2.5%）、COVID-19（2.5%）、高血糖症（2.5%）和低血压（2.5%）。

导致恩诺单抗(Padcev)剂量降低的不良反应发生在45%的患者中；最常见（≥2%）的为：PN（17%）、皮疹（12%）、疲劳（5%）、中性粒细胞减少症（5%）和腹泻（4.1%）。

EV-301研究：296名既往接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的患者（恩诺单抗(Padcev)单药）

在接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者中，有47%发生了严重不良反应；最常见（≥2%）的为：尿路感染、急性肾损伤（各7%）和肺炎（5%）。有3%的患者发生了致命不良反应，包括多器官功能障碍（1%）、肝功能不全、感染性休克、高血糖症、肺炎/ILD和盆腔脓肿（各0.3%）。导致停药的不良反应发生在17%的患者中；最常见（≥2%）的为：PN（5%）和皮疹（4%）。导致剂量中断的不良反应发生在61%的患者中；最常见（≥4%）的为：PN（23%）、皮疹（11%）和疲劳（9%）。导致剂量降低的不良反应发生在34%的患者中；最常见（≥2%）的为：PN（10%）、皮疹（8%）、食欲减退和疲劳（各3%）。

EV-201研究队列2：89名既往接受过PD-1/L1抑制剂且不适合接受含顺铂化疗的患者（恩诺单抗(Padcev)单药）

在接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者中，有39%发生了严重不良反应；最常见（≥3%）的为：肺炎、脓毒症和腹泻（各5%）。有8%的患者发生了致命不良反应，包括急性肾损伤（2.2%）、代谢性酸中毒、脓毒症、多器官功能障碍、肺炎和肺炎/ILD（各1.1%）。导致停药的不良反应发生在20%的患者中；最常见（≥2%）的为：PN（7%）。导致剂量中断的不良反应发生在60%的患者中；最常见（≥3%）的为：PN（19%）、皮疹（9%）、疲劳（8%）、腹泻（5%）、AST升高和高血糖症（各3%）。导致剂量降低的不良反应发生在49%的患者中；最常见（≥3%）的为：PN（19%）、皮疹（11%）和疲劳（7%）。

药物相互作用

其他药物对恩诺单抗(Padcev)的影响（双重P-gp和强效CYP3A4抑制剂）：与双重P-gp和强效CYP3A4抑制剂同时使用可能会增加游离单甲基奥瑞他汀E的暴露量，这可能增加恩诺单抗(Padcev)毒性的发生率或严重程度。当恩诺单抗(Padcev)与双重P-gp和强效CYP3A4抑制剂同时使用时，密切监测患者的毒性体征。

特殊人群

哺乳期：建议哺乳期女性在恩诺单抗(Padcev)治疗期间以及最后一次给药后3周内不要进行母乳喂养。

肝功能损害：避免在中度或重度肝功能损害患者中使用恩诺单抗(Padcev)。