首款晚期宫颈癌抗体偶联药物Tivdak获FDA批准上市

导读：2021年9月20日,由Seagen和Genmab公司联合开发的ADC-Tivdak获FDA批准上市,用于治疗化疗期间或化疗结束后疾病进展的复发或转移性宫颈癌，Tivdak是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首款治疗宫颈癌的抗体偶联药物,也是全球首个获批靶向组织因子的抗体偶联药物,为复发或转移性宫颈癌患者提供了新的治疗选择。药理作用Tivdak的作用机制独特且精准，它通过与宫颈癌和卵巢癌细胞表面高表达的Trop-2抗原结合，激活并触发剂量依赖性的细胞毒性效应，使肿瘤细胞遭受致命打击。这一选择性作用机制确保了药物能够有针对性地攻击癌细胞，同时最大程度地减少对正常细胞的损害。因此，替索单抗（Tisotumab）Tivdak在宫颈癌和卵巢癌的治疗中展现出了巨大的潜力，为患者提供了新的治疗选择和希望。治疗进展2021年欧洲肿瘤内科学会上,研究者公布了其中两个队列的中期数据4:(1)在队列D(Tivdak+卡铂)中,33例既往未进行全身治疗的复发或转移性宫颈癌患者接受了Tivdak(2 mg ·kg-1,每3周1次, iv)和卡铂(AUC=5,每3周1次, iv)联合治疗,中位随访4.8个月时,ORR为55%(n=18),包括2例CR和16例PR, mDOR为5.6个月, mTTR为1.4个月, mPFS为6.9个月。(2)在队列F(Tivdak+帕博利珠单抗)中,35例既往接受1 ~2次全身治疗期间或之后发生疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者接受了Tivdak( 2 mg·kg -1,每3周1次，iv)和帕博利珠单抗(200 mg,每3周1次,iv)联合治疗,其中,81.5%的患者PD-L1阳性,并且74.3%的患者既往接受过一线治疗,51.4%接受过贝伐珠单抗治疗,在中位随访10.2个月时,ORR为35%,包括2例CR和10例PR, mTTR为1.4个月, mPFS为5.6个月。综上,Tivdak联合卡铂作为既往未接受过全身治疗的复发或转移性宫颈癌患者的一线治疗方案,以及Tivdak联合帕博利珠单抗作为复发或转移性宫颈癌患者的二线或三线疗法,皆具有令人鼓舞且持久的抗肿瘤活性。

Tivdak于2021年9月，在美国获得FDA加速批准上市，是由再鼎医药和Seagen公司合作开发的一种抗体药物偶联物（ADC），用于治疗在化疗期间或之后出现疾病进展的复发或转移性宫颈癌成人患者。截止到2024年3月18日还没有在中国上市，目前了解到的购买方式包括：1、医院药房：患者可以去已经上市的地区通过医院药房购买Tivdak，尤其是那些拥有肿瘤科的大型医院。2、专业药房：一些专业的肿瘤药房或者大型连锁药房可能会提供Tivdak。但需要正规药房，以免上当受骗。3、在线药店：一些合法的在线药店可能提供Tivdak的销售，患者可以在网上下单购买。4、直接从制造商购买：在某些情况下，患者可能可以直接从药品制造商或其授权的分销商那里购买Tivdak。5、特殊药品供应商：对于罕见或特殊药品，可能需要通过特殊的药品供应商来获取。6、海外医疗服务机构：患者也可以在线查找专业有资质的海外医疗服务机构，他们可能与海内外药房有合作，可以帮助患者获取药物，保证是正品，性价比更高。Tivdak具体的购买流程和地点可能会随着再鼎医药的商业化策略和分销网络的建立而变化。患者可以联系当地的医疗机构或药房，或者直接咨询再鼎医药的官方渠道以获取最新的购买信息。Tivdak的治疗效果一、Tivdak降低死亡风险一项3 期 innovaTV 301 随机全球试验的结果，该试验显示与化疗相比，TIVDAK 治疗显示，一线治疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者的死亡风险降低了 30%。与化疗相比，TIVDAK 在主要和关键次要疗效终点方面显示出以下结果：1、Tivdak的总生存期 (OS) 在统计学上显著延长，与化疗相比死亡风险降低了 30%。2、Tivdak的无进展生存期 (PFS) 结果具有统计学意义，与化疗相比，疾病恶化或死亡的风险降低了 33%。3、与化疗（5.2%）相比，Tivdak（17.8%）确认的客观缓解率（ORR）也有统计学显著改善；比值比：4.0。Tivdak组中出现了所有完全缓解，定义为在指定时间段内没有检测到肿瘤证据的患者。4、疾病控制率 (DCR) 定义为实现完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者百分比，Tivdak组的疾病控制率 (DCR) 为 75.9%，而 在化疗组中的疾病控制率 (DCR) 为 58.2%。innovaTV 301 中Tivdak的安全性与其美国处方信息中已知的安全性一致，并且没有观察到新的安全信号。更多关于Tivdak(安全性的问题可以点击：宫颈癌用Tivdak(替索单抗)皮肤反应怎么办? 文章有详细的介绍。二、Tivdak延长患者的生存期innovaTV 204是一项开放标签、多中心、单臂临床试验。在 101 名复发或转移性宫颈癌患者中评估了Tivdak疗效，这些患者在复发或转移性情况下接受过不超过两种既往全身治疗方案，包括至少一种先前的铂类化疗方案。69% 的患者接受过贝伐单抗作为先前全身治疗的一部分。主要疗效结果指标是独立审查委员会使用 RECIST 1.1 评估的客观缓解率和缓解持续时间。Tivdak客观缓解率为 24%，中位缓解持续时间为 8.3 个月。相关热文推荐：尼拉帕利100mg规格的在国内哪里能买到?

替索单抗治疗宫颈癌耐药后常见的替代药有VEGF靶向药，如贝伐珠单抗，以及免疫检查点抑制剂，比如帕博利珠单抗、Libtayo、赛帕利单抗、索卡佐利单抗等。关于替索单抗替索单抗/Tisotumab vedotin是一种抗体-药物缀合物，用于治疗患有复发性或转移性宫颈癌的成年患者。替索单抗由一种抗组织因子的单克隆抗体和一种强效细胞分裂抑制剂单甲基auristatin E (MMAE)组成。在几项试验中表明，替索单抗在复发或转移性宫颈癌的预处理患者中具有临床意义和持久的抗肿瘤活性。替索单抗-204试验表明，单药治疗的客观缓解率为24%，其中7%完全缓解和17%部分缓解。替索单抗治疗宫颈癌耐药的表现使用替索单抗治疗宫颈癌治疗一段时间后部分患者可能会产生耐药性，可能会表现为用药后病情依旧出现进展，原有症状加重，比如阴道出血、阴道大量排液等。但是由于每个患者的身体状态以及病情进展不同，所以每个患者产生耐药的时间以及表现也不尽相同。如果确诊耐药，医生通常会根据患者的具体情况及时更换其他替代药物治疗。替索单抗治疗宫颈癌耐药后的替代药一、VEGF靶向药贝伐珠单抗是一种人源化抗 VEGF 单克隆抗体，可广泛用于多种瘤的抗血管生成药物，通过阻断 VEGF 而抑制肿瘤的血管新生，切断肿瘤区域的供血，抑制肿瘤的生长和转移，从而产生抗肿瘤作用。贝伐珠单抗获批用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管等，治疗宫颈癌的效果也比较好，可延长患者的生存时间。二、免疫检查点抑制剂1、帕博利珠单抗2018年6月12日，美国FDA批准帕博利珠单抗用于二线治疗具有表达PD-L1的复发或转移性宫颈癌患者。帕博利珠单抗可以显著改善患者的总生存期和无进展生存期。帕博利珠单抗在宫颈癌治疗中的应用为患者带来了新的治疗希望，其与化疗或放化疗的联合使用，显著提高了患者的生存率和缓解持续时间，有望成为晚期宫颈癌患者一线治疗的新标准。2、LibtayoLibtayo也叫做Cemiplimab，是一种靶向T细胞表面免疫检查点受体PD-1的全人源化单克隆抗体。通过与PD-1结合，可阻断癌细胞利用PD-1通路抑制T细胞的激活，从而增强T细胞的抗癌免疫反应，也能够治疗宫颈癌。3、赛帕利单抗是一种全人源抗PD-1单克隆抗体，作用机制是通过阻断PD-1信号通路来激发人体自身的免疫系统，清除患者体内的癌细胞，从而实现抗肿瘤的作用。4、索卡佐利单抗是一种针对肿瘤免疫检查点的全人源PD-L1单克隆抗体，在一项II期临床试验中，索卡佐利单抗用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，结果显示了较高的客观缓解率和疾病控制率，以及可接受的安全性和耐受性。如何选择替代药物1、客观缓解率：是衡量一个药物治疗效果的重要指标之一，客观缓解率是指肿瘤体积减少达到一定程度的患者的比例，选择的替代药物一定要保证能够使肿瘤体积减少。2、疾病控制率：是指肿瘤稳定或缩小的患者的比例。对于耐药的宫颈癌患者，新的替代药物必须能够控制疾病的进展，即使不能完全缩小肿瘤。3、无进展生存期：是指疾病没有进展的时间，对于替索单抗耐药的患者，新的替代药物应尽可能延长患者无进展生存期，减缓疾病的进展。4、总生存期：是指患者生存的时间，新的替代药物对提高患者的总生存期有积极作用。5、安全性：替代药物的安全性对于评估其作为耐药宫颈癌治疗的有效性至关重要，不良反应的发生率和严重程度是评估治疗安全性的重要指标。总结使用替索单抗治疗宫颈癌产生耐药后需要在有治疗经验的医师指导下选择合适的替代药，能够尽快控制病情，延缓疾病进展。相关热文推荐：替索单抗的功效与作用及副作用？

替索单抗主要是通过干扰肿瘤细胞的DNA合成和RNA合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和扩散，主要用于治疗复发或转移性宫颈癌、卵巢癌。上市信息2021年09月20日，Genmab和Seagen宣布美国FDA加速批准替索单抗(Tivdak)上市，用于治疗化疗期间或化疗后复发或转移性宫颈癌。截至2024年1月，替索单抗还没有在中国正式批准上市。关于替索单抗替索单抗/Tisotumab vedotin (Tivdak)是一种抗体-药物缀合物，包含与单甲基auristatin E (MMAE)缀合的组织因子特异性全人单克隆抗体(TF-011 )，该单甲基auristatin E已被设计为靶向表达组织因子的肿瘤。根据II期试验的结果，替索单抗已在美国获得加速批准，用于治疗在化疗期间或之后出现疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成年患者。功效与作用1、抑制肿瘤细胞增殖：替索单抗通过抑制肿瘤细胞的DNA和RNA合成，阻止肿瘤细胞的增殖和分裂，从而起到抗肿瘤的作用。2、促进肿瘤细胞凋亡：替索单抗能够诱导肿瘤细胞发生凋亡，即程序性死亡，从而消除肿瘤细胞。3、抑制肿瘤血管生成：替索单抗通过抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的营养供应，使肿瘤细胞失去生存的环境，进而起到抑制肿瘤细胞的增殖和扩散的作用。副作用1、全身疾病：疲劳、发热、瘙痒。2、胃肠疾病：恶心、腹泻、便秘、腹痛、呕吐。3、皮肤和皮下组织疾病：皮疹、秃头。4、血管疾病：鼻出血、出血。5、眼部疾病：结膜不良反应、干眼症、角膜不良反应、眶周不良反应。6、肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛、关节痛。7、新陈代谢和营养失调疾病：食欲下降。8、血液系统疾病：血红蛋白下降、淋巴细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少。副作用处理措施1、疲劳：注意休息，避免劳累，避免进行重体力劳动。2、发热：如果体温没有超过38.5摄氏度，可进行物理降温，比如温水擦拭、贴退热贴等，如果体温已经超过38.5摄氏度，可遵医嘱使用退热药物治疗，比如布洛芬、对乙酰氨基酚等。3、瘙痒或皮疹：保持皮肤清洁、卫生，避免过度搔抓，避免使用刺激性的洗浴用品，穿着宽松、舒适的义务，以减少皮肤摩擦。4、干眼症：注意用药卫生，避免长时间疲劳用眼，可通过热敷等方法缓解眼睛疲劳，用眼一段时间后眺望远处。5、肌痛或关节痛：可通过热敷、按摩、推拿等方法缓解疼痛。替索单抗的疗效结果研究背景对于复发或转移性宫颈癌的妇女，几乎没有有效的二线治疗，评估替索单抗在该患者群体中的疗效和安全性。研究方法在一项多中心、开放性、单组、2期研究种，纳入102名符合条件的患者，每3周静脉注射一次20mg/kg(最高达200 mg)的t替索单抗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。研究结果分析时的平均随访时间为10个月，确认的客观缓解率为24%，其中7%的患者完全缓解，17%的患者部分缓解。研究结论102名在既往接受过复发或转移性宫颈癌治疗的妇女中显示出具有临床意义和持久的抗肿瘤活性，且具有可管理和可耐受的安全性。价格和购药渠道替索单抗的价格比较昂贵，40mg/vial的参考售价大约是91770元。如果想要购买替索单抗，可出国前往已经上市的国家购买，比如美国。另外，也可通过国内的海外医疗服务机构获取，通常需要提前预定购药，能够节省时间，尽快获得药物。参考文献：Coleman RL, Lorusso D, Gennigens C, González-Martín A, Randall L, Cibula D, Lund B, Woelber L, Pignata S, Forget F, Redondo A, Vindeløv SD, Chen M, Harris JR, Smith M, Nicacio LV, Teng MSL, Laenen A, Rangwala R, Manso L, Mirza M, Monk BJ, Vergote I; innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6 Collaborators. Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):609-619. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00056-5. Epub 2021 Apr 9. PMID: 33845034.相关热文推荐：美替拉酮的副作用和处理措施？