胆管癌是一种罕见的、异质性强的胆道肿瘤，全球发病率呈上升趋势，尤其在肝内胆管癌和年轻人群中更为明显。长期以来，晚期胆管癌的标准治疗是吉西他滨联合顺铂，但预后较差。随着基因组学的发展，FGFR2融合或重排成为肝内胆管癌中重要的治疗靶点，这类患者往往更年轻、预后相对较好。佩米替尼(pemigatinib)是一种强效、选择性的口服FGFR1-3抑制剂，已获批用于既往经治的FGFR2融合/重排晚期胆管癌。FIGHT-302研究旨在头对头比较pemigatinib与一线标准化疗的疗效和安全性。
研究设计与方法
FIGHT-302是一项开放标签、随机、活性对照的III期临床研究。入组患者为不可切除局部晚期或转移性、经证实存在FGFR2融合或重排的胆管癌患者。患者按比例随机分配接受pemigatinib每日一次口服，或吉西他滨联合顺铂化疗（每三周一次，最多8个周期）。化疗组患者在疾病进展后允许交叉接受pemigatinib治疗。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。研究因一线标准治疗变更而提前终止。
疗效结果：PFS、ORR和DoR均显著改善
研究结果显示，与化疗相比，pemigatinib一线治疗显著延长了患者的中位PFS，并提高了ORR和DoR。化疗组疾病进展后交叉接受pemigatinib二线治疗的患者也显示出与FIGHT-202研究一致的疗效，进一步巩固了pemigatinib在胆管癌治疗中的地位。总生存期（OS）在两组间无显著差异，但未接受FGFR抑制剂治疗的患者生存期远低于一线接受pemigatinib的患者。
安全性特征：总体可控
Pemigatinib的安全性特征与已知一致。最常见的不良事件是高磷血症，这与其药理作用相关，且多数为轻度。治疗期间因不良事件导致停药的比例较低。有死亡病例发生，但均被认为与治疗无关。交叉治疗人群的安全性与主要分析人群类似。
生物标志物探索与耐药机制分析
对血浆循环肿瘤DNA的分析显示，接受pemigatinib治疗的患者中，有相当比例在进展时出现了FGFR2的继发突变，涉及多个已知和新的氨基酸残基，证实了肿瘤对FGFR2信号通路的依赖性。这些发现支持未来采用序贯治疗策略：先使用pemigatinib，再使用对继发突变影响较小的下一代FGFR抑制剂，以延长治疗获益时间。此外，同期进行的FIGHT-207研究还识别出了FGFR2的激活突变和胞外框内缺失作为潜在的治疗靶点。
结论与意义
尽管FIGHT-302研究因标准治疗变更而提前终止，但它证明了在FGFR2重排的晚期胆管癌一线治疗中，FGFR靶向抑制剂相较于化疗具有更优的PFS和缓解率。这项研究为这一罕见肿瘤的精准靶向治疗策略提供了重要证据，并强调了在疾病进展后进行FGFR抑制剂序贯治疗的潜在价值。
