在一项国际性、开放标签、随机III期RASolute302研究中，每日一次口服daraxonrasib（一种强效、口服、RAS(ON)多选择性三重复合物抑制剂，靶向活性三磷酸鸟苷结合状态的突变型和野生型RAS）与标准化疗相比，显著延长了既往经治的转移性胰腺导管腺癌患者的总生存期和无进展生存期。这些患者中绝大多数携带RASG12突变。

作者在背景中写道，对于既往经治的转移性胰腺导管腺癌患者，尚无单一标准治疗方案。化疗选择通常基于氟尿嘧啶或吉西他滨方案，但患者预后差，缓解率低，且存在显著副作用。

Daraxonrasib的作用机制

编码RAS的基因家族的致癌突变是胰腺导管腺癌的主要驱动因素，存在于大多数肿瘤中，其中多数突变涉及KRAS密码子12的替换。这些改变导致RAS的组成性激活，积累RAS的GTP结合状态（即RAS(ON)），从而驱动异常信号传导。

缺乏RAS突变和其他临床可操作突变的肿瘤也可能通过基因组扩增或RAS-MAPK通路上游或下游组分的改变而依赖于RAS信号传导。

Daraxonrasib对KRAS、NRAS和HRAS的突变型和野生型RAS的活性状态具有选择性，包括甘氨酸12、甘氨酸13和谷氨酰胺61突变的变体。在I/II期研究中，daraxonrasib在晚期胰腺导管腺癌患者中显示出临床活性，主要为低级别不良事件，包括皮疹和胃肠道副作用。

研究设计与患者人群

这些发现促成了III期RASolute302研究，该研究正在比较daraxonrasib与研究者选择的标准化疗在既往经治的转移性胰腺导管腺癌患者中的疗效。双重主要终点是RASG12突变亚组患者的OS和PFS。关键次要终点包括总人群中的OS和PFS，以及RASG12人群和总人群中的客观缓解和患者报告的生活质量。同时评估安全性。

患者被随机分配接受daraxonrasib或化疗，其中绝大多数携带RASG12突变。

疗效结果

在RASG12人群中，daraxonrasib组的中位OS比化疗组显著延长；在总人群中，daraxonrasib组的中位OS也显著优于化疗组。两组间风险比具有统计学显著性。

在RASG12人群和总人群中，daraxonrasib组的中位PFS均显著长于化疗组。两项比较的风险比均具有统计学显著性。

在预设的OS亚组分析中，daraxonrasib的治疗获益在大多数临床和分子亚组中一致，包括ECOG体能状态、初诊分期、肝转移、治疗史和RAS突变状态。PFS的风险比在大多数预设亚组中也倾向于daraxonrasib，但在较小分子定义的RAS亚组中存在差异。

作者评论说，亚组分析是探索性的，可能因样本量小而受限，特别是在罕见RAS亚型和未发现RAS突变的患者中。鉴于这些亚组在胰腺导管腺癌患者中的罕见性，这些亚组分析的结果应描述性解读。

患者报告结局与生活质量

与化疗相比，daraxonrasib治疗在疼痛（转移性胰腺导管腺癌患者的临床相关症状）和整体健康状况/生活质量方面均显著延长了至恶化时间。这些患者报告的获益补充了daraxonrasib观察到的OS和PFS改善。

安全性特征

daraxonrasib组和化疗组均有患者报告了治疗开始后出现的不良事件；daraxonrasib组的≥3级不良事件发生率低于化疗组。因治疗相关不良事件导致治疗中断的患者比例，daraxonrasib组也低于化疗组。

Daraxonrasib的安全性特征主要表现为治疗相关的低级别皮肤和胃肠道不良事件。每日一次300mg daraxonrasib剂量的安全性得到高相对剂量强度和低治疗中断发生率的支持，不良事件通过常规临床干预和剂量调整进行管理。

结论与临床意义

作者评论说，虽然与其他研究的比较应谨慎解读，但先前在转移性胰腺导管腺癌患者中进行的FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇和NALIRIFOX方案一线治疗的随机研究显示中位OS在一定范围内。

鉴于RASolute302研究入组的患者既往接受过化疗，daraxonrasib观察到的中位OS在此背景下值得注意。研究团队得出结论，这些结果支持daraxonrasib作为既往经治转移性胰腺导管腺癌患者治疗中具有临床意义的进展。

该研究由Revolution Medicines资助。