开放标签、随机对照III期KEYNOTE-426研究5年随访后的最终临床数据显示，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合阿昔替尼(Axitinib)治疗晚期透明细胞肾细胞癌(RCC)患者，在总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)方面均展现出持续且持久的临床获益。在预设的探索性生物标志物分析中，研究人员观察到多个基因组特征与临床结局之间存在显著相关性。

美国田纳西州纳什维尔市范德堡-英格拉姆癌症中心的BrianI.Rini博士及其同事于2025年8月1日在《自然・医学》(NatureMedicine)杂志发表了上述研究结果。他们指出，对于考虑接受抗血管生成药物与PD-1抑制剂联合治疗的晚期或转移性肾癌患者，若要实现生物标志物指导下的精准治疗，仍需更多相关关联数据及进一步前瞻性临床研究的支持。

研究背景与意义

研究作者在背景介绍中提到，KEYNOTE-426研究是首个探索PD-1抑制剂(帕博利珠单抗)与VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI，阿昔替尼)联合方案用于一线治疗的研究，因此，其随访时长在所有PD-1/PD-L1抑制剂与TKI联合治疗的研究中是最长的。

基于KEYNOTE-426研究的首次中期分析结果，帕博利珠单抗联合阿昔替尼已成为晚期透明细胞肾癌患者的一线标准治疗方案。然而，由于帕博利珠单抗的治疗疗程通常限制在2年，评估该联合方案临床结局的长期持久性具有重要意义。

目前，评估转移性肾癌预测性和预后性生物标志物的研究，大多源于III期临床试验(如IMmotion151、JAVELINRenal101、CheckMate9ER)。这些研究虽探索了相似作用机制，但评估的一线治疗药物不同，因此，将这些研究数据外推以确定晚期肾癌一线治疗的预测性生物标志物，可能存在混淆因素。

既往研究为理解肾癌分子特征的作用提供了相关生物学见解，涉及的分子特征包括PD-L1表达水平、γ-干扰素RNA信号、特定DNA改变(如PBRM1基因突变)、基于mRNA的分子聚类、循环KIM-1(肾损伤分子1)及血清糖肽等。尽管如此，仍需进一步研究以明确可能界定“治疗敏感患者群体”的肿瘤和(或)基质生物学特征。

研究方法与研究局限性

在《自然・医学》最新发表的文章中，研究团队报告了KEYNOTE-426研究5年随访后的最终临床数据，以及一项预设探索性生物标志物分析的结果——该分析旨在明确与疾病潜在生物学特征相关的分子决定因素，是否与帕博利珠单抗联合阿昔替尼及舒尼替尼治疗晚期透明细胞肾癌患者的临床结局相关。

研究设计

2016年10月24日至2018年1月24日期间，861例患者被随机分配至两组：

联合治疗组：432例患者接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗。

单药治疗组：429例患者接受舒尼替尼单药治疗。

研究局限性

作者指出，KEYNOTE-426研究的预设探索性生物标志物分析存在以下局限性，可能影响结论的确定性：

部分亚组样本量较小，且部分生物标志物关联分析缺乏足够的统计效力和(或)多重性校正；

肾癌肿瘤微环境中涉及的生物学过程相互作用复杂，单独评估每个信号特征或基因，很可能无法捕捉生物标志物对各治疗组临床结局的潜在联合影响；

不同研究间对PD-L1表达的定义、患者样本分子亚型聚类的算法、以及评估的基因表达信号存在差异，这些因素限制了生物标志物数据的横向比较解读。

研究结论与临床启示

尽管该分析显示部分RNA信号特征在“识别最可能从特定治疗中获益的患者”方面具有潜在临床价值，但作者强调：对于考虑接受抗血管生成药物与PD-1抑制剂联合治疗的晚期或转移性肾癌患者，若要推进生物标志物指导下的治疗，仍需更多关联数据及进一步前瞻性临床研究。

此外，无论患者的生物标志物亚型如何，帕博利珠单抗联合阿昔替尼仍是晚期肾癌患者的一线治疗选择。