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格列卫(Imatinib)

全部名称:
格列卫,伊马替尼,Imatinib,Gleevec,veenat
 适应症:
慢性髓性白血病,急性淋巴细胞白血病,胃肠道间质肿瘤
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格列卫(Imatinib)

通用名称:格列卫

商品名称:甲磺酸伊马替尼片

全部名称:格列卫,伊马替尼,Imatinib,Gleevec,veenat

适应症

1、用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期;用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。

2、用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。

3、用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。

4、用于治疗骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者。

5、用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM),无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者

6、用于治疗不能切除,复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。

7、用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

规格

100mg*120粒  400mg*30粒

用法用量

1、治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。

2、甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用,并饮一大杯水。

3、通常成人每日一次.每次400㎎或600㎎,以及日服用量800㎎即400㎎剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。

4、不能吞咽药片的患者(包括儿童),可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100㎎片约用50ml,400㎎约用200ml)。

5、应搅拌混悬液,一旦药片崩解完全应立即服用。

6、Ph+CML患者的治疗剂量

1)成人

a、对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400㎎/日,急变期和加速期患者为600㎎/日。

b、对于WBC]50000/μl的CML患者的一线治疗,治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者。该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。

c、只要有效,就应持续用药。

d、没有严重药物不良反应且如果血象许可,在下列情况下剂量可考虑从400㎎/日增加到600㎎/日,或从600㎎/日增加到800㎎/日:任何时间出现了疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应,治疗12个月未获得任何细胞遗传学反应,已取得的血液学和/或细胞遗传学反应重新消失。

2)3岁以上儿童及青少年

a、目前国内外儿童临床数据有限、需严密监测儿童患者的疗效和安全性,必要时及时调整剂量。

b、本品用于3岁以上儿童及青少年的安全有效性信息主要来自国外临床研究数据。

c、依据成人的剂量,推荐日剂量为:慢性期260㎎/m2(最大剂量:400㎎)、加速期和急变期340㎎/m2(最大剂量:600mg)制订儿童患者的每日推荐剂量.计算所得剂量一般应上下调整至整百毫克.12岁以下儿童的剂量一般应上下调整至整五十毫克。

d、尚无3岁以下儿童治疗的经验。

7、Ph+ALL患者的治疗剂量

对难治复发成人Ph+ALL患者,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600㎎/日。

8、GIST患者的治疗剂量

1)对不能切除和/或转移的恶性GIST患者,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400㎎/日。

2)在治疗后未能获得满意的反应,如果没有严重的药物不良反应,剂量可考虑从400㎎/日增加到600㎎/日或800 ㎎/日。

3)对于GIST患者,甲磺酸伊马替尼应持续治疗,除非病情进展。

4)对GIST完全切除术后成人患者辅助治疗的推荐剂量为400 ㎎/日。临床研究中伊马替尼用药时间为1年。伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间尚不清楚。

9、HES/CEL患者的用药剂量

1)本品用于HES/CEL治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

2)对于证明存在FIPlLl-PDGFR-α融合激酶的HES∕CEL,推荐起始剂量为100㎎/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解,且无不良反应发生,可以考虑将100 ㎎/日剂量增至400 ㎎/日。

10、ASM患者的用药剂量

1)本品用于ASM治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

2)无D816V c-Kit突变的ASM成人患者甲磺酸伊马替尼治疗推荐剂量是400mg/日。如果ASM患者的c—Kit突变情况未知或无法测得,当使用其它疗法不能获得满意缓解时,应考虑给予甲磺酸伊马替尼400mg/日进行治疗。

3)伴有嗜酸性粒细胞增多(一种与FIPlLl-PDGFR-α融合激酶有关的克隆性血液系统疾病)的ASM患者,甲磺酸伊马替尼推荐起始剂量为100㎎/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解,且无不良反应发生,可以考虑将100㎎剂量增至400 ㎎。

11、MDS/MPD患者的用药剂量

1)本品用于MDS/MPD治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

2)成人高嗜酸性粒细胞综合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS/MPD患者推荐的甲磺酸伊马替尼用药剂量为400㎎/日。

12、DFSP患者的治疗剂量

1)本品用于DFSP治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

2)成人DFSP患者甲磺酸伊马替尼治疗的推荐剂量是400㎎/日。需要时剂量可升至每日800㎎。

13、出现不良反应后剂量的调整

如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留),应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

14、严重肝脏毒性时剂量的调整

1)如胆红素升高]正常范围上限3倍或转氨酶升高]正常范围上限5倍,宜停止服用甲磺酸伊马替尼,直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。

2)以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。

成人每日剂量应该从400㎎减少到300㎎,或从600mg减少到400㎎或从800㎎减少至600㎎;儿童和青少年从260㎎/m2减少到200㎎/m2或从340㎎/m2减少到260 ㎎/m2。

15、中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整

1)Ph+CML加速期或急变期,Ph+ALL(起始剂量600㎎/日,或儿童和青少年340㎎/m2/日):如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞<0.5 ×109/L和/或血小板<10×109/L),应确定是否血细胞减少症与白血病有关(抽取骨髓或活检),如果血细胞减少症不是由白血病引起的,建议剂量减少到400㎎/日或儿童和青少年260㎎/m2/日。

2)如果血细胞减少持续2周,则进一步减少剂量至300㎎/日或儿童和青少年200㎎/m[sup]2[/sup]/日,如血细胞减少持续4周,应停药,直到中性粒细胞≥1×109/L和血小板≥20×109/L。再用时剂量为300㎎/日;或儿童和青少年200㎎/m2/日。

3)CML慢性期及GIST患者(起始剂量400㎎/日或儿童和青少年260㎎/m2/日):当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×10[sup]9[/sup]/L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药,治疗可恢复为剂量400㎎/日或儿喜和青少年260㎎/m2/日。

如果再次出现危急数值(中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L),治疗中断后的重新治疗剂量减至300㎎/日或儿童和青少年200㎎/m2/日。

16、HES/CEL(起始剂量为100㎎/日):

当中性粒细胞ANC<1.0×109/L和/或血小板,50×109/L时应停药,在中性粒细胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75 × 109/L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。

17、ASM(起始剂量100 ㎎/日):

当中性粒细胞ANC<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药,在中性粒细胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。

18、HES/CEL、ASM、MDS/MPD(起始剂量为400㎎/日):

当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75 × 109/L时才应该恢复用药,重新治疗剂量400㎎/日。

如果再次出现危急数值(当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L),重新治疗剂量应减少至300㎎。

19、DFSP(剂量800㎎/日)

当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药,重新治疗剂量600㎎/日。

如果再次出现危急数值(当中性粒细胞[1.0 × 109/L和/或血小板[50×109/L),重新治疗剂量应减少至400mg

20、肝功能损害患者的剂量

轻、中度肝功能损害者推荐使用最小剂量400㎎/天。目前尚无严重肝功能损害患者(胆红素]正常范围的3倍)使用剂量为400㎎/天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后,再使用本品。

21、肾功能衰竭患者的剂量

伊马替尼的肾清除可以忽略。由于这个原因,预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而,对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。

22、老年患者的剂量

对老年患者没有特别的调整剂量。

不良反应

晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状,但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关,因此常难以明确它们的因果关系。

一般来说,包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件,但绝大多数为轻至中度,且临床试验中仅2.4%的新诊断患者、4%干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4%干扰素治疗失败的加速期患者以及5%干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST研究中,4%的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。

所有适应症患者发生的不良反应相似,仅有两种情况例外:GIST患者发生骨髓抑制较少,肿瘤内出血仅在GIST患者中观察到。最常报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心、呕吐、腹泻、肌痛、肌肉痛性痉挛及皮疹,这些不良事件均容易处理。所有研究中均报告有浮肿,最初可表现为眶周或下肢浮肿。但严重浮肿少见,并且经利尿剂、其它支持疗法、或某些患者通过降低本品剂量后均可缓解。

多种不良事件如胸腔积液、腹水、肺水肿以及伴或不伴浮肿的体重快速增加均可统称为“潴留”。

这些不良事件可通过暂时停用本品和/或使用利尿剂和/或适当的支持疗法缓解。但少数事件是重度或威胁生命的,个别急变期患者因复杂的胸腔积液、充血性心力衰竭及肾衰竭而死亡。

不良反应按发生率降序排列,采用下述规定:很常见(≥1/10);常见(≥1/100,<1/10);不常见(≥1/1000,<1/100);罕见(≥1/10,000,<1/1000);非常罕见(<1/10,000),包括个案报告。

以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率。

一、全身性异常

1、很常见:水潴留、周围浮肿(56%)、疲劳(15%)

2、常见:乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直

3、不常见:胸痛、不适、出血

二、传染病/感染

1、不常见:败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染

2、罕见:真菌感染

三、血液与淋巴系统异常

1、很常见:中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)

2、常见:全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少

3、不常见:血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸粒细胞增多、淋巴结病

4、罕见:溶血性贫血

四、代谢和营养失衡

1、常见:食欲不振

2、不常见:脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症

3、罕见:高钾血症、高镁血症

五、精神异常

1、常见:失眠

2、不常见:抑郁、焦虑、性欲降低

3、罕见:意识模糊

六、神经系统异常

1、很常见:头痛2(11%)

2、常见:头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退

3、不常见:脑溢血、晕厥、周围神经病变、嗜睡、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、腿多动综合症、震颤

4、罕见:脑水肿、颅内压增高、惊厥、视神经炎

七、眼部异常

1、常见:眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜下出血、眼干

2、不常见:眼刺激症状、眼痛、眶周浮肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿

3、罕见:视神经乳头水肿、玻璃体出血、青光眼、卡他症状

八、耳和迷路异常

不常见:头晕、耳鸣、听力丧失

九、心脏异常

1、不常见:心悸、充血性心力衰竭3、肺水肿、心动过速

2、罕见:心律失常、房颤、心跳骤停、心肌梗塞、心绞痛、心包积液、心包炎、急性心压塞

十、血管异常

1、常见:潮红4、出血4

2、不常见:血肿、高血压、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象

3、罕见:血栓/栓塞

十一、呼吸道、胸和纵隔异常

1、常见:鼻衄、呼吸困难、咳嗽

2、不常见:胸腔积液5、咽喉痛、咽炎

3、罕见:胸膜痛、肺纤维变性、间质性肺炎、肺动脉高压、肺出血

非常罕见:过敏性休克

十二、消化系统异常

1、很常见:恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛6(14%)

2、常见:腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口干、胃炎

3、不常见:口腔炎、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、暖气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎

4、罕见:结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死(特别是GIST患者)、胃肠穿孔、肠炎

十三、肝胆系统异常

1、常见:肝酶升高

2、不常见:黄疸、肝炎、高胆红素血症

3、罕见:肝衰竭9、肝坏死9

十四、皮肤和皮下组织异常

1、很常见:周身浮肿(32%)、皮炎/湿疹/皮疹(26%)

2、常见:颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应

3、不常见:脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点

4、罕见:急性发热性中性粒细胞皮病(Sweet综合征)、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)

十五、骨骼肌、结缔组织和骨异常

1、很常见:肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、关节痛、骨痛8

2、常见:关节肿胀

3、不常见:坐骨神经痛、关节肌肉僵硬

4、罕见:无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎

十六、肾和泌尿系统异常

不常见:肾功能衰竭、肾区痛、尿频、血尿

十七、生殖系统和乳房异常

不常见:男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、经期紊乱、乳头疼痛、性功能障碍

十八、检查异常

1、很常见:体重增加

2、常见:体重减轻

3、不常见:血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脱氢酶增加

4、罕见:血淀粉酶升高

十九、肺炎的不良反应在发生进展的CML和GIST患者中最常见。

1、在GIST患者中,头痛是最常见的不良反应。

2、以患者-年为基础的报告中,发生在进展的CML患者中的心脏事件较CML慢性期患者更常见,包栝充血性心力衰竭。

3、在GISl思者中,潮红是最常见出现不良反应,向GISl和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血(血肿,出血)是最常出现的不良反应。

4、GIST患者和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔积液较CML慢性期患者群更常见。

5、腹痛和胃肠道出血的不良反应在GIST患者中最常见。

6、CML患者中肌肉骨骼痛及相关不良事件多于GIST患者。

7、已有因肝衰竭和肝坏死导致死亡的病例报道。

8、GIST的辅助治疗

最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似,包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。

在GIST辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有57名(17%)和11名(3%)因为不良反应停药。

停药时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱(恶心、呕吐、腹胀和腹泻)、疲劳、低血红蛋白和皮疹。

以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告,由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究,故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系是不确定的。

1、神经系统异常

不常见:脑水肿

2、眼部异常

罕见:玻璃体出血

3、心脏异常

罕见:心包炎、心包填塞

4、血管异常

1)不常见:血栓/栓塞

2)非常罕见:过敏性休克

3)呼吸道、胸和纵隔异常

4)不常见:急性呼吸衰竭1、间质性肺炎

5、消化系统异常

1)不常见:肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔2

2)罕见:憩室炎

6、皮肤和皮下组织异常

1)不常见:手足综合征

2)罕见:苔藓样角化病、扁平苔藓

3)非常罕见:中毒性表皮坏死松解症型药疹

7、骨骼肌、结缔组织和骨异常

1、罕见:无血管坏死/髋关节坏死、横纹肌溶解/肌病

2、不常见:儿童发育迟缓

8、生殖系统异常

1、非常罕见:黄体出血/卵巢囊肿出血,良性、恶性和不明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)

2、罕见:肿瘤溶解综合征

9、已有晚期疾病、严重感染和其它严重合并症引起死亡的病例报道

10、已有胃肠穿孔引起死亡的病例报道

实验室检查异常

1、血液系统

CML患者中,所有研究均报告有血细胞减少,尤其是中性粒细胞和血小板减少,以>750㎎/日的大剂量时发生率较高(Ⅰ期研究),然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期。新诊断CML患者血细胞减少的发生率要小于其他CML患者。

3或4度的中性粒细胞减少(ANC<1.0 × 109/L)和血小板减少(血小板计数<50×109/L),在急变期和加速期的发生率(中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为59%~61%、44%~63%)较新诊断慢性期患者(中性粒细胞减少发生率为16.7%,血小板减少发生率为8.9%)高4和6倍。

新诊断慢性期CML患者中4度中性粒细胞减少(ANC<1.0×109/L)和血小板减少(血小板计数<50×109/L)的发生率分别为3.6%和[1%。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2~3周和3~4周。对于这类事件,一般可通过降低剂量或暂停用药而缓解,仅个别病例需为此而长期停药。

儿童CML患者最常见毒性反应为3或4度血细胞减少。包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。这些毒性反应通常发生在首次治疗的前几个月。

在GIST患者,出现3级和4级贫血的发生率分别为5.4%和0.7%,这些患者中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为7.5%和2.7%,而3级血小板减少的发生率为0.7%,没有患者发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6周,以后细胞计数保持相对稳定。

2、生化检查

CML患者显著的转氨酶升高(<5%)或胆红素升高(<1%)不常见,其能够通过减量或停药(中位持续时间约为一周)来缓解,只有不到1%的患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。

GIST患者(B2222研究)中,6.8%的患者出现3或4级血清谷丙转氨酶(SGPT)升高,4.8%出现3或4级血清谷草转氨酶(SGOT)升高。胆红素升高的发生率小于3%。

也可见到细胞溶解性、胆汁淤积性肝炎或肝衰竭病例,其中有些是致死性的。

禁忌

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

药物相互作用

可改变伊马替尼血浆浓度的药物

CYP3A4抑制剂:健康受试者同时服用单剂酮康唑(CYP3A4)抑制剂)后,伊马替尼的药物暴露量显著增加(平均最高血浆浓度(Cmax)和伊马替尼曲线下面积(AUC)可分别增加26%和40%)。尚无与其它CYP3A4抑制剂(如:伊曲康唑、红霉素和克拉霉素)同时服用的经验。

  CYP3A4诱导剂:健康志愿者服用利福平后,伊马替尼的清除增加3.8倍(90%可信区间=3.5-4.3倍),但Cmax,AUC(0-24)和AUC (0-8)分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现,同时给予苯妥英药物后伊马替尼萌血浆浓度降低,从而导致疗效减低。

在服用酶诱导的抗癫痫药(enzyme-inducing anti-epileptic deugs,EIAEDs)如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥,同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。

与不同时服用EIAEDs相比,伊马替尼的AUC降至73%,其它CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等,可能有类似问题,因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中,伊马替尼与含有St John麦汁浸膏制剂合用时可导致本品的AUC下降30-32%。

甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度

伊马替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物(如苯二氮革类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMG-CoA还原酶抑制剂等)的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物(如环孢素、匹莫齐特)时应谨慎。

在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下,伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性,因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时,有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量,尽管尚未作专门研究,建议慎用。

伊马替尼在体外还可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性,同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时,若同时在用双香豆素,应短期监测凝血酶原时间。

伊马替尼400㎎剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱,美托洛尔的Cmax和AUC大约增加23%。伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用,似乎不存在药物间相互作用的危险因素,可不必调整剂量。

体外实验表明,伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的 0-葡糖醛酸化。

应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。

注意事项

1、已有报道,本品治疗的患者有明显的左心室射血分数(LVEF)减少,以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示,c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应.大鼠的致癌性试验中,已有心肌疾病的报道。

因此,对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测,应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者,应首先测左心室射血分数(LVEF),在治疗期间,患者有明显的心衰症状应全面检查,并根据临床症状进行相应治疗。

2、甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象,第二个月每两周查一次,以后则视需要而定(如每2-3个月查一次)。若发生严重中性粒细胞或血小板减少,应调整剂量。

3、开始治疗前应检查肝功能(转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶),随后每月查一次或根据临床情况决定,必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加。

4、肝功损害者慎用本品。

5、严重肝功能衰竭者在认真进行风险-效益比评估后,才能使用甲磺酸伊马替尼。应谨记GIST患者可能有肝转移,从而增加肝功能的损害。曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝衰竭。尽管准确的死因目前尚不知,同时服用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时需谨慎。

6、伊马替尼与大剂量化疗药合用时,已观察到一过性的肝毒性,患者转氨酶升高并出现高胆红素血症。化疗合用伊马替尼时,可能引起肝功能不全.要注意监测肝功。

7、同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂可显著降低伊马替尼的总暴露量,因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。

8、大约有2.5%新诊断CML患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重水潴留(胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿),因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加,必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者,水潴留可能不出现可以识别的水肿。

9、水潴留可以加重或导致心衰,目前尚无严重心衰患者(按纽约心脏学会分类法的Ⅲ~IV级)临床应用甲磺酸伊马替尼的经验,对这些患者用本药要谨慎,青光眼的患者也应慎用。

10、已证实某些嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)伴有心脏损害的患者,出现心源性休克/左心室功能紊乱与使用伊马替尼有关。据报道,可以通过全身使用类固醇激素、循环支持治疗和暂时停用伊马替尼使病情改善。骨髓增生异常/骨髓增生性疾病及系统性肥大细胞增生症可能与高嗜酸性粒细胞浓度有关。

因此应考虑对HES/CEL的患者,MDS/MPD或高嗜酸性粒细胞引起SM的患者进行超声心动图检查及血清肌钙蛋白的测定。如果出现任何一项测量结果异常,应预防性的使用全身类固醇治疗(1-2 ㎎/kg)1-2周,并同时使用伊马替尼进行治疗。

11、在GIST临床试验中,报告有8例患者(5.4%)出现胃肠道出血和4例患者(2.7%)出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同,肿瘤内出血可能发生在腹腔内,也可能发生在肝内。这类患者的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血,因此,在治疗开始阶段应监测患者的胃肠道症状。

实验室检查

1、本品治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受本品治疗的CML患者常伴发中性粒细胞减少症或血小板减少症。然而血细胞减少症的发生也取决于疾病分期,与CML慢性期患者相比,加速期CML或急变期更常见。此时应中断本品治疗或减量。

2、接受本品治疗的患者应定期监测肝功能(转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶),若出现异常即应中断和/或减量。

3、本品及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率(CrCL)随着年龄的增长而下降,但年龄对本品的药代动力学无显著影响。

4、肾功能不全患者的伊马替尼血浆暴露量似乎高于肾功能正常的患者,可能是由于这些患者的血浆中α酸性糖蛋白(AGP)-一种伊马替尼结合蛋白--水平增高所致。

伊马替尼的血浆暴露量与按肌酐清除率评价的肾功能不全无相关性,即与轻度(CrC-L:40-59 ml/min)和重度(CrCL:<20ml/min)肾功能不全无相关性。然而,正如用法用量中所建议的,如果患者不能耐受,可降低伊马替尼的起始剂量。

临床前研究表明,伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。

在大鼠2年的致癌研究结果已显示在阴颈包皮、阴蒂、肾和膀胱有癌变,没有在人体中发现有膀胱、肾癌增加的报道。

在本品治疗期间,对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时,有甲状腺功能减退的报道,在这类患者中应监测其TSH水平。

儿童和青少年

己有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此,建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测。

对驾驶员和机器操纵者能力的影响

尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕或视力模糊的症状,因此,当患者开车或操纵机器时应注意。

药物过量

治疗剂量以上的用药经验有限。仅有自发性报告的个别病例和文献中对甲磺酸伊马替尼过量的个案报道。一般这些病例病情都有改善或恢复。若发生过量,应密切观察病人,并给予适当的支持性治疗。

不同剂量下报告的事件如下:

成人用药过量:

1、1200到1600mg(持续时间从1至10天不等):

恶心、呕吐、腹泻、皮疹、红斑、水肿、肿胀、疲乏、肌肉痉挛、血小板减少、各类血细胞减少症、腹痛、头痛、食欲减退。

2、1800至13200mg(每日剂量高达3200㎎,使用6天):

无力、肌痛、CPK升高、胆红素升高、胃肠疼痛。6400mg(单剂量):文献中报道一例患者出现恶心、呕吐、腹痛、发热、面部浮肿、中性粒细胞计数下降、转氨酶升高。

3、8-10g(单剂量):报告出现呕吐和胃肠疼痛。

儿童用药过量

一名暴露于单剂量400㎎药物的三岁男童出现呕吐、腹泻和食欲缺乏,另一名三岁男童暴露于单剂量980mg药物,出现白细胞计数下降和腹泻。

药理毒理

药理作用

伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Ab1酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Ab1阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

此外,伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。

胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit突变,体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。

有极少在临床产生耐药的报道,关于伊马替尼耐药的发生,初始耐药(从开始治疗即无效)和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效,Bcr-Ab1酪氨酸激酶,在疾病进程中增加,即为产生耐药的分子机制。在治疗的患者中产生耐药发生率很低,或者是没有按照要求服药。因此,治疗应尽早开始,同时剂量应严格按要求服用。

1、毒理研究

在经伊马替尼长期治疗后,大鼠机会性感染的发生率增加,并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。

2、遗传毒性

在一项体外细菌(Ames test)实验、一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤实验)和一项体内大鼠微核实验中,伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片(clastogenicity)分析中(中国地鼠卵巢细胞染色体畸变),当代谢激活时,发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性,其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。

3、生殖毒性

一项生殖力实验中,连续70天给予雄性大鼠60㎎/kg(约相当于最大临床剂量800㎎/天),睾丸和副睾的重量减轻,同时精子的活动厦降低。狗口服剂量<30㎎/k时也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中,交配和孕鼠的数量没有变化,但是在剂量60㎎/k9而不是≤20㎎/kg时,植入后胎儿的死亡明显增加,同时活胎数降低。

在一项大鼠围产期的发育研究中,口服给予45㎎/kg/天,死胎的数量和出生后第0天到第4天之间.死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量,从出生到终点解剖,平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响,但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加,同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45㎎/kg/天,F1代给予15㎎/kg/天(临床最大剂量800㎎的1/4),是没有毒性作用的剂量水平。

在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100㎎/kg有致畸作用,该剂量约相当于临床最大剂量800㎎/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑膨出,以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30㎎/kg组没有观察到上述作用。

4、致癌性

在为期2年的大鼠致癌性研究中,伊马替尼给药方案为15、30和60㎎/kg/天,结果60㎎/kg/天组的雄性大鼠和≥30㎎/kg/天组的雌性大鼠的寿命显著缩短,显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组织病理学结果表明心肌病(雄性和雌性)、慢性进展性肾病(雌性)和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。

出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区。伴有肿瘤损害的靶器官中未观察到毒性效应水平(非观测级毒性反应,no observed effect Ievels,NOEL)的剂量为:肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区30㎎/kg/天,包皮腺和阴蒂腺15㎎/kg/天。

包皮腺/阴蒂腺的/乳头状瘤/癌瘤的发生率在30和60㎎/kg/天剂量水平时较明显,相当于人每日暴露量400㎎/天或800㎎/天剂量水平的O.5-4或0.3-2.4倍(根据AUC评价),而340㎎/m2的剂量水平则相当于儿童(根据AUC评价)每日暴露量的0.4-3.0倍。60㎎/kg/天剂量水平时,肾脏腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳头状瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺体胃部乳头状瘤/癌瘤易发生。

以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。

早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中,引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。

药代动力学

伊马替尼的药代动力学是在25~1000㎎剂量范围,在单剂量和达稳态后评价的。

伊马替尼剂量在25~1000㎎范围内,其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量存在比例性关系。重复给药的药物累积量在达稳态时为1.5~2.5倍。

1、吸收

伊马替尼的平均绝对生物利用度为98%,口服后血浆伊马替尼AUC的变异系数波动在40~60%之间。与空腹时比较,高脂饮食后本药吸收率轻微降低(Cmax减少11%,tmax延后1.5小时),AUC略减少(7.4%)。

2、分布

约95%与血浆蛋白结合,绝大多数是与白蛋白结合,少部分与α-酸性糖蛋白结合,只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高,分布容积为4.9L/kg体重,但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高,中枢神经系统中摄取水平低。

3、代谢

人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物,在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。伊马替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂,因此,可影响合用药物的代谢。

4、消除

伊马替尼的消除半衰期为18小时,其活性代谢产物半衰期为40小时,7天内约可排泄所给药物剂量的81%,其中从粪便中排泄68%,尿中排泄13%。约25%为原药(尿中5%,大便中20%),其余为代谢产物,在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。

特殊患者群的药代动力学

成人群体药代动力学研究表明,性别对药代动力学无影响,体重的影响也可略而不计。

给予同样的剂量(400㎎/天),GlST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST患者的群体药代动力学研究,伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除,正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。

1、儿童用药

儿童和青少年260㎎/m2和340㎎/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露,分别相当于成人的400㎎和600㎎。以340㎎/m2/天的剂量经每日一次重复给药后,第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的药物蓄积。

2、老年用药

据报道在一项超过65岁的患者大于20%的临床研究结果,年龄对药代动力学没有明显的影响。

3、器官功能不全

伊马替尼及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。轻中度肾功能不全患者的血浆暴露量略高于肾功能正常的患者,增加约1.5—2倍,与血浆AGP水平增加1.5倍相符,AGP可与伊马替尼牢固结合。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄,故肾功能不全和肾功能正常患者的伊马替尼原药清除率大概相似。

尽管药代动力学结果显示有个体差异,但与肝功能正常的患者相比,伴有不同程度肝功能不全的患者对伊马替尼的平均暴露量未见增加。

贮藏

30℃以下保存。

禁忌症

1.对本品过敏者禁用。

2.肝功能不全者慎用。

3.严重心力衰竭者慎用。

4.动物实验表明本品有致畸性,尚缺乏孕妇的用药资料,孕妇慎用。

5.可大量分泌人动物乳汁中,在人乳汁中的分布情况尚不清楚,哺乳期妇女慎用。

6.骨髓抑制者慎用。

7.病毒或细菌感染患者慎用。

8.胃肠功能紊乱者慎用。

治疗效果

2001年5月,全球第一个靶向药物——格列卫获批上市,标志着慢性粒细胞白血病(以下简称慢粒)的治疗进入了酪氨酸激酶抑制剂(以下简称TKI)时代。

“格列卫”主要成分为甲磺酸伊马替尼,是一种2-苯基氨基吡啶衍生物。“格列卫”对Bcr-Abl蛋白的酪氨酸激酶位点具有高度选择性,结合在Bcr-Abl蛋白的酪氨酸激酶活化位点附近,形成空间位阻影响ATP的结合,从而阻止Bcr-Abl蛋白酶的活化及白血病细胞相关信号通路。

临床3期试验显示,相比标准疗法,格列卫在所有指标上都彰显出了显著的疗效。以格列卫为代表的酪氨酸激酶抑制剂作为一线治疗CML的药物,可使患者10年生存率达85%-90%。在格列卫诞生前,只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在确诊后活过5年。格列卫将这一数字从30%提高到了89%,且在5年后,依旧有98%的患者取得了血液学上的完全缓解。

完整说明书详见:https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/211ef2da-2868-4a77-8055-1cb2cd78e24b/spl-doc?hl=gleevec

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2020-06-17 09:50
Imatinib治疗期间要注意什么?
Imatinib是一种处方药,用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。 Imatinib治疗期间要注意什么? 1、Imatinib为口服片剂,应该在固定的时间服用,建议在吃饭过程中服用。患者应选择在饭量最好的一餐服用,不限早中晚,先吃少量的饭,然后服用Imatinib之后再把剩余的食物吃完,饭后适量的喝一些水。 2、 如果有患者出现吞咽困难的话,不可将药片碾碎或者掰开,应该将药片溶于一杯水或苹果汁中。 3、 服用Imatinib期间要避免吃葡萄柚(西柚)或者葡萄汁(西柚汁)。 4、 孕妇或者在哺乳期的女性谨慎服用。 5、Imatinib可能会引起下肢和眼睛周围轻微肿胀。这是因为体液在这些部位聚集所致。然而,如果肿胀严重、并伴有呼吸困难、突然或不明原因的体重增加,应尽快就医。 6、 Imatinib会导致血红细胞、白细胞和血小板水平降低。红细胞将氧气和营养运送到全身各部位。当红细胞水平降低时,会感觉疲乏无力。当白细胞水平降低时,患感染性疾病的风险增加,如咳嗽、感冒、流感等,并可导致严重的感染。 7、 服用Imatinib期间,需要定期进行血液检查来监测治疗的反应。建议服药第1-2年的患者每隔三个月复查(CT或MRI,必要时行PET-CT),将结果反馈给医生。服药第3-5年的患者每隔半年复查(CT或MRI,必要时行PET-CT),并将结果反馈给医生。如疾病稳定则每年复查一次。 以上就是使用Imatinib的注意事项,患者应在有相关治疗经验的医师指导下使用。
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2020-07-02 12:36
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格列卫是什么药?在哪买的到?
格列卫是一种口服的新型酪氨酸激酶抑制剂,其对表达c-KIT的恶性细胞株具有抗增殖的活性,能诱导凋亡,减少酪氨酸磷酸化。格列卫可用于治疗慢性髓性白血病(cml)急变期、加速期或α-干r扰素治疗失败后的慢性期患者。也用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(gist)的成人患者。格列卫在国内就可以凭借药方买到了,一盒25000元左右,后来进入医保,报销比例各地不同,建议患者前往当地医保局进行查询。
已经帮助1157人
2021-09-07 15:49
格列卫医保报销比例是多少?
2017年2月,格列卫(Imatinib,伊马替尼)被纳入新版医保目录(乙类),可以通过医保报销。其报销比例约为80%,换算后每盒格列卫(Imatinib,伊马替尼)患者只需自费2200元左右。由于各地医保报销政策的不同,具体的价格以及报销比例还请患者前往当地医保局进行查询。
已经帮助3759人
2021-09-07 16:03
胃肠间质瘤,伊马替尼耐药后怎么办?
伊马替尼能够抑制癌细胞,大大延长患者的生命。但是这种药物是需要长期大量服用的,不仅会有副作用,也有可能发生耐药。伊马替尼耐药没有具体的时间标准,有的服用1-2年就耐药了,有些则服用好几年都没有耐药。这其中的因素跟患者的身体素质以及癌细胞本身都有关联。伊马替尼是治疗胃肠间质瘤的一线用药,耐药后可以换二线舒尼替尼。
已经帮助1737人
2021-09-15 16:14
格列卫Imatinib医保后价格是多少?
格列卫Imatinib在2017年被列为国家基本医保目录中的乙类药品,患者在购买该药品后可以医保报销。其价格相较于之前有了很大程度的下降,以广东为例,格列卫医保报销比列约80%,报销后每盒格列卫患者只需自费4700元左右。但由于各个地区医保报销比例、标准不同,有的地区可以报销80%,而有些地区只报销70%,因此很难准确给出该药品医保后的价格。患者如果想要了解具体价格,可以到当地医保局或医院了解。 患者如果想要购买到性价比较高的该药品,也可以向国内专业的海外医疗服务公司(如医伴旅)咨询。
已经帮助1210人
2021-10-14 17:25
格列卫一般多久会产生耐药?
格列卫能够抑制癌细胞,大大延长患者的生命。但是这种药物是需要长期大量服用的,不仅会有副作用,格列卫Imatinib也会产生耐药,但由于每位患者的病情阶段、对药物的耐受程度不同,产生耐药的时间、耐药表现等也会有所差异,格列卫耐药没有具体的时间标准,有的服用1-2年就耐药了,有些则服用好几年都没有耐药,因此我们无法给出准确的耐药时间,这主要是由患者疾病进展、身体情况、对药物的耐受程度来判断的。患者在产生耐药后应到医院详细身体检查,医生会根据患者病情、个人体质为其建议最适宜的治疗方案。患者不可随意选择药物进行治疗,以免因用药错误对身体产生其他不良影响,耽误病情。
已经帮助1466人
2021-10-14 17:26
格列卫是什么药?主要治疗哪些病症
格列卫是一种人工合成的小分子酪氨酸激酶抑制剂,格列卫用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期;用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。格列卫是针对肿瘤生成机制的分子靶向抗肿瘤新药,该药品对α干扰素耐药或治疗失败的各期慢性粒细胞性白血病(CML)均可取得明显疗效。格列卫不仅能够针对 C-KIT 或 PDGFRA 酪氨酸激酶受体进行靶向干预,而且还能够能有效地阻断癌细胞增殖并诱导其凋亡。
已经帮助1122人
2021-11-10 17:03
格列卫每天要吃几次?一次的用量是多少
对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者格列卫的推荐剂量为:600 mg/日,患者应在进餐时服用该药品,并饮一大杯水。3岁及以上儿童和青少年每日一次或分两次服用格列卫(早晨和晚上)。不能吞咽格列卫药片的患者(包括儿童),可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中,应搅拌混悬液,一旦药片完全溶解应立即服用。患者在接受格列卫治疗期间,不可擅自增加或减少用药剂量,增加用药剂量不会使病情迅速好转,反而会产生其他不良反应。患者在接受治疗时应严格按照医嘱用药。
已经帮助1234人
2021-11-10 17:12
长期用格列卫治疗白血病会耐药吗?
药物都会有一定的耐药性,长时间使用某种药品治疗均会产生耐药,格列卫也不例外。因个体差异,在接受格列卫治疗后,耐药的产生时间、耐药后的表现以及耐药后的治疗方案都会有差异,使用格列卫治疗多久会产生耐药主要是由患者自身情况决定的。 患者如果在接受格列卫治疗白血病期间产生耐药,要立即到医院做详细身体检查,专业医生会根据患者的病情、身体情况为其建议最佳治疗方案。患者产生耐药后一定不要盲目使用药物进行治疗,因为这可能会产生一些其他不良反应,影响病情。
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2021-12-06 09:00
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