非小细胞肺癌及靶向药物选择

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。

但是近几年随着小分子靶向药的进步，科学家们不断研制出了新型靶向药物使癌症病人生存期逐渐延长，其中非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药是最多的。

患者在使用靶向药之前，最好进行基因检测确定突变情况，之后再针对靶点选择合适自己的靶向药。首先，在非小细胞肺癌明确病理类型后，要进行TNM分期。部分局限晚期3期之前可行手术治疗。 晚期非小细胞肺癌首先进行基因检测。如查EGFR、KRAS、ALK、ROS1、C―met、HER2、RET、BRAF.基因检测阳性给予针对性的分子靶向药物治疗。如果没有上述条件的情况下盲试也有很多病人从中获益。

对患者来讲，靶向药服用后副作用小，疗效好。虽然靶向药有诸多优点，但是其缺点就是会产生耐药性。一旦机体产生耐药，则需要根据新的基因突变位点，匹配新的靶向药物或者其他治疗方案。 

 

从图上可以看到，东亚地区的非小细胞肺癌患者有60.5%的基因突变属于EGFR类型，KRAS类型12.0%，ALK类型4.8%，还有c-MET类型等

那么针对不同的基因突变，我们该如何选择合适的靶向药呢?下面着重介绍两种常见突变及其用药。

EGFR突变 

常用靶向药：Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Osimertinib（奥希替尼 AZD9291）

EGFR（epidermal growth factor receptor，简称为EGFR、ErbB-1或Her-1）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。 

EGFR基因突变在肺腺癌里频率最高，非亚裔的频率是10-20%，而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右，也有文献统计说50%，这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因，频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，没有特别高的频率。 

EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼，即不可逆的EGFR和Her-2双重抑制剂。虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大，目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her-2突变导致的耐药。

另外，对于EGFR外显子20插入突变（EXON 20 insertion/mutation），患者可尝试使用Poziotinib（波奇替尼），日前的一项非小细胞肺癌患者的临床II期试验的中期结果，表明患者的客观缓解率可达73%。

一般而言靶向药物总是存在耐药的问题，一代EGFR靶点药物耐药的主要原因是EGFR基因的二次突变，即产生了T790M突变，频率为50-65%，存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼（AZD9291）。当然奥希替尼也会耐药，耐药的原因可能是EGFR基因的C797S突变，或者Her-2，或者c-MET扩增等。C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型，目前没有靶向药物，如果C797S和T790M在不同的染色体上，即反式构型，则可以使用一代和三代靶向药物联合来治疗。

存在脑转移的EGFR患者，现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制，就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯，达克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点，存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。

ALK融合

常用靶向药：Crizotinib（克唑替尼）、Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾乐替尼）、Brigatinib（布加替尼）

ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%，年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。最常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合，其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等，目前发现有27种融合形式，因此在进行基因检测时，需确保这些融合位点都做了详细的覆盖，避免漏检。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等。目前ALK的靶向药物已有三代。

ALK突变的第一代靶向药物是克唑替尼，2011年获批上市，现已在中国上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位无进展生存期约为9.7个月。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾乐替尼）、Brigatinib（布加替尼）。

ALK的第三代靶向药物是PF-06463922（还没有正式中文名），该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点，靶向ALK和ROS1。

在入脑能力方面，艾乐替尼的入脑效果较强，研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力。

对患者来讲，靶向药服用后副作用小，疗效好。虽然靶向药有诸多优点，但是其缺点就是耐药产生，一旦机体产生耐药，则需要根据新的基因突变位点，匹配新的靶向药物或者其他治疗方案。重要的是在选择新的治疗方案之前不可盲目停药。

参考文献：

https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzhanghongbin_5228127855.htm

https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/ligaofeng_749804901.htm

https://oncol.dxy.cn/article/84543