美国食品药品监督管理局批准阿巴西普(Abatacept)联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤用于预防急性移植物抗宿主病

2021年12月15日，百时美施贵宝公司今日宣布，阿巴西普(Abatacept)已获得美国食品药品监督管理局批准，用于联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤，预防接受来自匹配或1个等位基因不匹配的非亲缘供体造血干细胞移植的成人和2岁及以上儿童患者的急性移植物抗宿主病。

百时美施贵宝美国免疫学业务高级副总裁TinaDeignan表示：“阿巴西普(Abatacept)是首个获得FDA批准用于预防造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的疗法。这种移植后可能危及生命的并发症，由于难以找到完全匹配的供者，对美国种族和少数民族群体构成了相对更高的风险。凭借此次阿巴西普(Abatacept)获得的第四个适应症，百时美施贵宝充分利用了其在免疫学和血液学领域的历史积淀和专业知识，为这一医疗需求高度未满足的疾病领域的患者提供了一种重要的治疗选择。”

异基因造血干细胞移植是血液系统疾病的一种治疗方法，涉及输注造血干细胞，其中包括供者T细胞——这是一种能够识别并摧毁受者体内外来入侵者以及受损或癌变细胞的白细胞。当供者T细胞将患者的健康细胞识别为外来物并开始攻击健康组织和器官时，就会发生急性移植物抗宿主病。

阿巴西普(Abatacept)——该药物目前已获批用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者、活动性银屑病关节炎成人患者以及2岁及以上中度至重度活动性多关节型幼年特发性关节炎儿童患者——通过与参与共刺激的蛋白靶点结合并调节其活性，从而抑制T细胞活化。这些生物反应标志物与阿巴西普(Abatacept)发挥临床作用的机制之间的关系尚不清楚。

不建议阿巴西普(Abatacept)与其他免疫抑制剂（如生物类改善病情抗风湿药、JAK抑制剂）同时使用。阿巴西普(Abatacept)具有以下警告和注意事项：与肿瘤坏死因子拮抗剂、其他生物类RA/PsA疗法或JAK抑制剂同时使用会增加感染风险；超敏反应；严重感染风险增加；与疫苗接种的相互作用；用于慢性阻塞性肺疾病患者时不良事件风险增加；免疫抑制；以及造血干细胞移植后使用阿巴西普(Abatacept)预防急性移植物抗宿主病时的巨细胞病毒和EB病毒再激活。

在类风湿关节炎研究中最常见的不良事件（发生率≥10%）为头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和恶心。在预防急性移植物抗宿主病的研究中，阿巴西普(Abatacept)治疗组发生率至少为10%且比安慰剂组高出至少2%的最常报告的不良反应为贫血、高血压、巨细胞病毒再激活/巨细胞病毒感染、发热、肺炎、鼻出血、CD4淋巴细胞减少、高镁血症和急性肾损伤。

丹娜-法伯/波士顿儿童癌症与血液疾病中心干细胞移植中心主任LeslieKean博士表示：“在GVHD-1试验中，阿巴西普在7/8等位基因匹配的非亲缘供体移植中显示能改善无严重（III-IV级）急性移植物抗宿主病生存率及相关死亡率。研究结果表明，阿巴西普可能在预防造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病方面发挥重要作用。基于这些结果，医疗服务提供者也可能更有信心扩大供者库，为有需要的患者纳入非亲缘匹配或1个等位基因不匹配的供者。”

此次批准基于2期GVHD-1试验（也称为ABA2）的结果，该试验评估了在钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）和甲氨蝶呤方案基础上加用阿巴西普(Abatacept)用于预防接受造血干细胞移植患者发生急性移植物抗宿主病的效果，以及另一项利用国际血液和骨髓移植研究中心数据的临床研究GVHD-2的结果。

GVHD-1是一项多中心、双队列试验（包括一个双盲、安慰剂对照队列和一个开放标签、单臂队列），纳入年龄6岁及以上、接受来自匹配或1个等位基因不匹配的非亲缘供体造血干细胞移植的患者。

GVHD-2——第二项利用国际血液和骨髓移植研究中心数据的临床研究——旨在分析2011年至2018年间接受1个等位基因不匹配的非亲缘供体造血干细胞移植的6岁及以上患者中，使用阿巴西普(Abatacept)联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤预防急性移植物抗宿主病的结果，并与仅接受钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤的受者进行比较。

NMDP/BeTheMatch首席医疗官兼CIBMTR副主任科学官StevenDevine博士解释说：“随着阿巴西普(Abatacept)获批作为非亲缘供体造血干细胞移植后预防急性移植物抗宿主病的选项，我们希望造血干细胞移植能成为更多患者更容易获得的治疗选择。这可能包括不同种族背景的患者，他们通常找到匹配供者的可能性较低。”

关于GVHD-1（ABA2）

GVHD-1研究，也称为ABA2——“阿巴西普联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤用于移植物抗宿主病预防：一项随机对照试验”——是由丹娜-法伯/波士顿儿童医院的LeslieKean博士发起的一项多中心、双队列、2期研究者资助试验。该试验在年龄6岁及以上、接受来自匹配或1个等位基因不匹配的非亲缘供体造血干细胞移植的患者中，评估了阿巴西普(Abatacept)联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤预防急性移植物抗宿主病的有效性和安全性。

GVHD-1中的两个队列分别为：1）一项开放标签、单臂研究，纳入接受7/8HLA匹配造血干细胞移植的患者（“7/8”队列）；2）一项随机（1：1）、双盲、安慰剂对照研究，纳入接受8/8HLA匹配造血干细胞移植的患者，接受阿巴西普(Abatacept)或安慰剂联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤治疗（“8/8”队列）。所有受试者均接受钙调神经磷酸酶抑制剂，从第-2天开始给药，至少持续至第100天（根据耐受情况），并在移植后第1、3、6和11天接受甲氨蝶呤。

接受阿巴西普(Abatacept)治疗的受试者在第-1天（移植前一天）接受10毫克/公斤的阿巴西普(Abatacept)静脉输注，输注时间超过60分钟，随后在移植后第5、14和28天再次给药。在两个队列中，疗效基于移植后第180天评估的总生存率和无II-IV级急性移植物抗宿主病生存率来确定。

在移植后第180天，阿巴西普(Abatacept)联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤组与安慰剂联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤组相比，并未显著改善无III-IV级急性移植物抗宿主病生存率。

在8/8HLA匹配队列中，阿巴西普(Abatacept)静脉注射联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤组的无III-IV级急性移植物抗宿主病生存率估计值为87%，而安慰剂联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤组为75%。阿巴西普(Abatacept)静脉注射联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤组的无II-IV级急性移植物抗宿主病生存率估计值为50%，而安慰剂联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤组为32%。

无急性移植物抗宿主病生存率从移植日期开始测量，直至记录到急性移植物抗宿主病发病或移植后第180天内因任何原因死亡。阿巴西普(Abatacept)静脉注射联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤组的总生存率估计值为97%，而安慰剂联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤组为84%。

在7/8队列中接受阿巴西普(Abatacept)治疗患者的一项探索性分析显示，移植后第180天的无III-IV级急性移植物抗宿主病生存率、无II-IV级急性移植物抗宿主病生存率和总生存率分别为95%、53%和98%。

在GVHD-1研究中，超过5%接受阿巴西普(Abatacept)联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤治疗的患者报告的严重不良事件包括发热（20%）、肺炎（8%）、急性肾损伤（7%）、腹泻（6%）、低氧血症（5%）和恶心（5%）。有两名患者因肺炎和过敏反应各一例而永久停用阿巴西普(Abatacept)。

在7/8队列、8/8队列阿巴西普(Abatacept)组和8/8队列安慰剂组中，分别报告的发生率≥10%且差异≥2%的所有等级最常见不良事件为贫血（分别为56%、69%和57%）、CD4淋巴细胞减少（14%、14%和9%）、高血压（49%、43%和38%）、发热（28%、19%和20%）、巨细胞病毒再激活/巨细胞病毒感染（26%、32%和22%）、肺炎（19%、12%和10%）、鼻出血（12%、16%和10%）、急性肾损伤（9%、15%和10%）和高镁血症（5%、18%和10%）。

除所有组别的III或IV级发热（7/8队列为9%，8/8队列阿巴西普(Abatacept)组为10%，8/8队列安慰剂组为4%）、8/8队列安慰剂组的肺炎（9%）和7/8队列阿巴西普(Abatacept)组的急性肾损伤（7%）外，III或IV级不良事件的发生率与所有等级的发生率相同。在GVHD-1研究中，少于10%接受阿巴西普(Abatacept)联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤治疗的患者报告的临床相关不良反应包括EB病毒再激活。

阿巴西普(Abatacept)在此适应症下用于2岁至6岁以下患者的用药，得到了阿巴西普(Abatacept)暴露量的药代动力学模型和模拟数据的支持。阿巴西普(Abatacept)在2岁以下儿童患者中预防急性移植物抗宿主病的安全性和有效性尚未确定。

关于GVHD-2

GVHD-2——第二项利用国际血液和骨髓移植研究中心数据的临床研究——旨在分析2011年至2018年间接受1个等位基因不匹配的非亲缘供体造血干细胞移植的6岁及以上患者中，使用阿巴西普(Abatacept)联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤预防急性移植物抗宿主病的结果，并与仅接受钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤的受者进行比较。阿巴西普(Abatacept)治疗组包括来自GVHD-1的42名患者，以及12名在GVHD-1之外接受阿巴西普(Abatacept)治疗的患者。

对照组则按3：1的比例从国际血液和骨髓移植研究中心登记库中随机选择，这些患者在研究期间未接受过阿巴西普(Abatacept)。分析采用了倾向性评分匹配和治疗权重的逆概率法，以帮助解决选择偏倚的影响。疗效基于造血干细胞移植后第180天的总生存率进行评估。阿巴西普(Abatacept)联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤组在第180天的总生存率为98%，而钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤组为75%。请参见下方的重要安全信息和美国完整处方信息。

关于急性移植物抗宿主病及其对多样化患者群体的影响

造血干细胞移植是血液系统恶性肿瘤和其他非恶性血液疾病的有效治疗方法，通常是唯一的治愈希望。然而，其部分获益，特别是在非亲缘供者移植的情况下，被很大程度上源于严重急性移植物抗宿主病和感染的高移植相关死亡率所抵消。造血干细胞移植后的急性移植物抗宿主病发生在移植的供者T细胞识别出供者和受者之间的抗原差异，并攻击受者的健康组织和器官时。这种T细胞的活化可导致对宿主的严重免疫介导组织损伤，最常见的靶器官是皮肤、肝脏和胃肠道。由急性移植物抗宿主病介导的这些重要器官的损伤与发病率和死亡率的增加相关。

高达70%接受干细胞移植的患者会发生急性移植物抗宿主病，特别是那些接受非亲缘和人类白细胞抗原不匹配供者移植的患者。这对于接受造血干细胞移植后的种族和少数民族患者群体尤其值得关注。这可能是由于影响总体结局的多种因素造成的，包括缺乏可用的供者、获得匹配的造血干细胞移植及相关医疗服务的机会有限等。

关于阿巴西普(Abatacept)

阿巴西普(Abatacept)是一种选择性的共刺激调节剂，可阻断T细胞活化的持续循环。

阿巴西普(Abatacept)的美国适应症/用途和重要安全信息

适应症和用途

成人类风湿关节炎：阿巴西普(Abatacept)®（阿巴西普）适用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者。

多关节型幼年特发性关节炎：阿巴西普(Abatacept)适用于治疗2岁及以上中度至重度活动性多关节型幼年特发性关节炎患者。

成人银屑病关节炎：阿巴西普(Abatacept)适用于治疗活动性银屑病关节炎成人患者。

预防急性移植物抗宿主病：阿巴西普(Abatacept)适用于联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤，预防接受来自匹配或1个等位基因不匹配的非亲缘供体造血干细胞移植的成人和2岁及以上儿童患者的急性移植物抗宿主病。

使用限制：不建议阿巴西普(Abatacept)与其他强效免疫抑制剂（如生物类改善病情抗风湿药、JAK抑制剂）同时使用。

阿巴西普(Abatacept)的重要安全信息

与肿瘤坏死因子拮抗剂、其他生物类RA/PsA疗法或JAK抑制剂同时使用会增加感染风险：不推荐阿巴西普(Abatacept)与肿瘤坏死因子拮抗剂联合治疗。在对照临床试验中，与仅接受肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的患者相比，同时接受静脉注射阿巴西普(Abatacept)和肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的成人RA患者经历了更多的感染（63%对比43%）和严重感染（4.4%对比0.8%），且疗效没有显著增强。此外，不建议阿巴西普(Abatacept)与其他生物类RA/PsA疗法或JAK抑制剂同时使用。

超敏反应：在接受静脉注射阿巴西普(Abatacept)治疗的成人RA患者临床试验中，有2例过敏性休克反应。其他可能与药物超敏反应相关的反应，如低血压、荨麻疹和呼吸困难，各自发生率均低于0.9%。在pJIA临床试验中，有1例阿巴西普(Abatacept)的超敏反应。

在上市后经验中，有首次输注阿巴西普(Abatacept)后发生致命性过敏性休克以及危及生命的血管性水肿病例的报告。血管性水肿最早可在首次给予阿巴西普(Abatacept)后发生，但也可能在后续给药时出现。血管性水肿反应可能在给药后数小时内发生，某些情况下也可能延迟发生（即数天后）。应备有适当的医疗支持措施以便立即用于治疗超敏反应。如果发生过敏性休克或其他严重过敏反应，应立即停止并永久停用静脉或皮下注射阿巴西普(Abatacept)，并给予适当治疗。

感染：在接受静脉注射阿巴西普(Abatacept)治疗的RA患者中，严重感染（包括败血症和肺炎）的报告率为3%，而安慰剂组为1.9%。其中一些感染是致命的。许多严重感染发生在同时接受免疫抑制治疗的患者身上，这种治疗加上他们的基础疾病，可能进一步使他们易受感染。

对有感染史或可能存在感染倾向的基础疾病的患者应谨慎使用。如果患者发生严重感染，应停用阿巴西普(Abatacept)治疗。应根据已发布的指南对患者进行结核病和病毒性肝炎筛查，如果呈阳性，应在开始阿巴西普(Abatacept)治疗前按照标准医疗实践进行治疗。

疫苗接种：在儿童和成人患者开始阿巴西普(Abatacept)治疗前，应根据当前疫苗接种指南更新疫苗接种。活疫苗不应与阿巴西普(Abatacept)同时接种，也不应在停药后3个月内接种。阿巴西普(Abatacept)可能会削弱某些疫苗的免疫效果。此外，尚不清楚在子宫内暴露于阿巴西普的婴儿随后接种活疫苗时的免疫反应是否会受到影响。在为此类婴儿接种疫苗之前，应权衡风险和获益。

用于慢性阻塞性肺疾病患者时不良事件风险增加：在研究V中，为治疗RA而接受阿巴西普(Abatacept)治疗的成人COPD患者比接受安慰剂治疗的患者更频繁地出现不良事件，包括COPD急性加重、咳嗽、干啰音和呼吸困难。在该研究中，接受阿巴西普(Abatacept)治疗的COPD患者中有97%出现不良事件，而安慰剂组为88%。

与安慰剂组相比，接受阿巴西普(Abatacept)治疗的患者呼吸系统疾病的发生率更高（分别为43%和24%），包括COPD急性加重、咳嗽、干啰音和呼吸困难。与安慰剂组相比，接受阿巴西普(Abatacept)治疗的患者中出现严重不良事件的比例更高（27%对比6%），包括COPD急性加重和肺炎。在COPD患者中使用阿巴西普(Abatacept)应谨慎，并对此类患者进行呼吸状态恶化的监测。

免疫抑制：在成人RA患者的临床试验中，与安慰剂治疗的患者相比，阿巴西普(Abatacept)治疗的患者感染率更高。阿巴西普(Abatacept)治疗对恶性肿瘤发生和发展的影响尚不完全清楚。有接受阿巴西普(Abatacept)治疗的患者发生恶性肿瘤（包括皮肤癌）的报告。建议对所有接受阿巴西普(Abatacept)治疗的患者，特别是那些有皮肤癌风险因素的患者，进行定期皮肤检查。

造血干细胞移植后预防急性移植物抗宿主病中的巨细胞病毒和EB病毒再激活：在接受阿巴西普(Abatacept)预防非亲缘造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的患者中，发生了移植后淋巴组织增生性疾病。在116名接受阿巴西普(Abatacept)治疗的患者中，有4名患者出现了移植后淋巴组织增生性疾病。所有移植后淋巴组织增生性疾病事件均与EB病毒感染相关。事件发生时间范围为移植后49至89天。应根据机构规范监测患者的EB病毒再激活情况。

在给予阿巴西普(Abatacept)之前，应提供推荐的EB病毒感染预防措施，并持续至移植后6个月，以预防EB病毒相关的移植后淋巴组织增生性疾病。在接受阿巴西普(Abatacept)预防非亲缘造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的患者中，发生了巨细胞病毒侵袭性疾病。在116名接受阿巴西普(Abatacept)治疗的患者中，7%在移植后第225天前出现了巨细胞病毒侵袭性疾病。事件发生的中位时间为移植后91天。

巨细胞病毒侵袭性疾病主要累及胃肠道。无论供者和受者移植前巨细胞病毒血清学结果如何，均应在移植后对患者进行巨细胞病毒感染/再激活监测长达6个月。应考虑在治疗期间及造血干细胞移植后6个月内进行巨细胞病毒感染/再激活的预防。

血糖检测：静脉给药的阿巴西普(Abatacept)含有麦芽糖，当使用基于葡萄糖脱氢酶吡咯喹啉醌测试方法的血糖监测仪和试纸时，可能导致输注当天的血糖读数假性升高。应考虑使用不与麦芽糖反应的监测仪，并建议患者使用此类监测仪，例如基于葡萄糖脱氢酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、葡萄糖氧化酶或葡萄糖己糖激酶测试方法的监测仪。皮下给药的阿巴西普(Abatacept)不含麦芽糖；因此，患者无需改变其血糖监测方式。

妊娠：尚无关于孕妇使用阿巴西普(Abatacept)的充分且良好对照的研究，且孕妇使用阿巴西普(Abatacept)的数据不足以确定药物相关风险。已建立妊娠登记处，以监测在怀孕期间暴露于阿巴西普(Abatacept)的女性的妊娠结局。鼓励医疗保健专业人员通过拨打1-877-311-8972为患者进行登记。

哺乳：尚无关于阿巴西普在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的信息。然而，在给予阿巴西普的哺乳期大鼠的乳汁中检测到了阿巴西普。

最严重的AdverseReactions：在对照临床试验中，成人RA患者经历了严重感染（阿巴西普(Abatacept)组3%对比安慰剂组1.9%）和恶性肿瘤（阿巴西普(Abatacept)组1.3%对比安慰剂组1.1%）。

在GVHD-1研究中，超过5%接受阿巴西普(Abatacept)联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤治疗且发生率比安慰剂组高出2%以上的患者报告的严重不良反应包括发热（20%）、肺炎（8%）、急性肾损伤（7%）、腹泻（6%）、低氧血症（5%）和恶心（5%）。

恶性肿瘤：接受阿巴西普(Abatacept)或安慰剂治疗的成人RA患者中，恶性肿瘤的总体频率相似。然而，在接受阿巴西普(Abatacept)治疗的患者中观察到的肺癌病例数多于安慰剂组。与一般人群相比，淋巴瘤的发生率更高；然而，RA患者，特别是那些疾病高度活动的患者，发生淋巴瘤的风险更高。阿巴西普(Abatacept)在人类恶性肿瘤发生中的潜在作用尚不清楚。

最常见不良事件（≥10%）：在成人RA临床研究中，最常报告的不良事件为头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和恶心。在pJIA患者中，发生率≥5%的其他事件为腹泻、咳嗽、发热和腹痛。总的来说，儿童pJIA和成人PsA患者中不良事件的频率和类型与成人RA患者相似。

在7/8队列、8/8队列阿巴西普(Abatacept)组和8/8队列安慰剂组中，分别报告的发生率≥10%且差异≥2%的所有等级最常见不良反应为贫血（分别为56%、69%和57%）、CD4淋巴细胞减少（14%、14%和9%）、高血压（49%、43%和38%）、发热（28%、19%和20%）、巨细胞病毒再激活/巨细胞病毒感染（26%、32%和22%）、肺炎（19%、12%和10%）、鼻出血（12%、16%和10%）、急性肾损伤（9%、15%和10%）和高镁血症（5%、18%和10%）。

除所有组别的3级或4级发热（7/8队列为9%，8/8队列阿巴西普(Abatacept)组为10%，8/8队列安慰剂组为4%）、8/8队列安慰剂组的肺炎（9%）和7/8队列阿巴西普(Abatacept)组的急性肾损伤（7%）外，3级或4级不良反应的发生率与所有等级的发生率相同。在GVHD-1研究中，少于10%接受阿巴西普(Abatacept)联合钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤治疗的患者报告的临床相关不良反应包括EB病毒再激活。

关于阿巴西普(Abatacept)给药方式的说明

阿巴西普(Abatacept)仅可对6岁及以上患者进行静脉输注给药。如果医疗保健从业者和父母/法定监护人均认为合适，pJIA患者可自行注射阿巴西普(Abatacept)，或由患者的护理人员注射阿巴西普(Abatacept)。尚未测试儿童患者自行使用自动注射笔的能力。

对于接受造血干细胞移植的患者，阿巴西普(Abatacept)仅可通过静脉输注给药用于预防急性移植物抗宿主病。阿巴西普(Abatacept)在2岁以下儿童患者中预防急性移植物抗宿主病的安全性和有效性尚未确定。