喜保宁(Sabril)中文说明书

喜保宁(Sabril)是一种抗癫痫药物，由法国赛诺菲公司(Sanofi)研发，为婴儿痉挛症和难治性癫痫患者提供了新的治疗选择。

喜保宁(Sabril)的适应症

1、难治性复杂部分性发作

喜保宁适用于2岁及以上成人和儿童患者的难治性复杂部分性发作的辅助治疗，这些患者对多种替代治疗反应不足，且治疗的潜在获益大于视力丧失的风险。喜保宁不适用于复杂部分性发作的一线治疗。

2、婴儿痉挛

喜保宁适用于1个月至2岁儿童患者的婴儿痉挛单药治疗，治疗的潜在获益大于潜在视力丧失风险。

喜保宁(Sabril)的用法用量

1、用药方法

喜保宁口服给药，可与食物同服或不与食物同服。

喜保宁口服溶液用散剂应在给药前与水混合，建议使用校准的测量装置准确量取和给予处方剂量，家庭用茶匙或汤匙不是合适的测量装置。

2、难治性复杂部分性发作

(1)、成人（17岁及以上患者）

治疗应从1000毫克/天（500毫克，每日两次）开始，根据反应情况，总日剂量可按周增加500毫克。

成人喜保宁的推荐剂量为3000毫克/天（1500毫克，每日两次）。6000毫克/天的剂量尚未显示出比3000毫克/天剂量更多的获益，且与不良事件发生率增加相关。

在成人复杂部分性发作的对照临床研究中，喜保宁通过每周减少日剂量1000毫克/天的方式逐渐减量直至停药。

(2)、儿童（2至16岁患者）

推荐剂量基于体重，分两次给药，如表1所示。根据反应情况，剂量可按周递增至总日维持剂量。

体重超过60公斤的儿童患者应按成人推荐剂量给药。

体重10公斤至15公斤，起始剂量350毫克，维持剂量1050毫克。

体重大于15公斤至20公斤，起始剂量450毫克，维持剂量1300毫克。

体重大于20公斤至25公斤，起始剂量500毫克，维持剂量1500毫克。

体重大于25公斤至60公斤，起始剂量500毫克，维持剂量2000毫克。

以上剂量均为分两次给药，维持剂量基于成人等效剂量3000毫克/天。体重超过60公斤的患者应按成人推荐剂量给药。

对于难治性复杂部分性发作患者，若开始治疗后3个月内未观察到显著的临床获益，应停用喜保宁。如果，根据处方医师的临床判断，治疗失败的证据在3个月之前已变得明显，则应在那时停药。

3、婴儿痉挛

初始日剂量为50毫克/公斤/天，分两次给药（25毫克/公斤，每日两次），后续剂量可每3天以25毫克/公斤/天至50毫克/公斤/天的幅度递增，直至最大剂量150毫克/公斤/天，分两次给药（75毫克/公斤，每日两次）。

对于婴儿痉挛患者，若开始治疗后2至4周内未观察到显著的临床获益，应停用喜保宁。如果，根据处方医师的临床判断，治疗失败的证据在2至4周之前已变得明显，则应在那时停药。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

4、肾功能不全患者

(1)、成人和2岁及以上儿童患者

轻度肾功能不全（肌酐清除率CLcr>50至80毫升/分钟）：剂量应减少25%。

中度肾功能不全（CLcr>30至50毫升/分钟）：剂量应减少50%。

重度肾功能不全（CLcr>10至30毫升/分钟）：剂量应减少75%。

肌酐清除率（CLcr，单位毫升/分钟）可根据血清肌酐（Scr，单位毫克/分升）使用以下公式估算：

(2)、对于2至<12岁患者：CLcr（毫升/分钟/1.73平方米）=(K×身高Ht)/Scr。身高（Ht）单位为厘米；血清肌酐（Scr）单位为毫克/分升。K（比例常数）：女性儿童（<12岁）：K=0.55；男性儿童（<12岁）：K=0.70。

(3)、对于成人和12岁及以上儿童患者：CLcr（毫升/分钟）=[140-年龄（岁）]×体重（公斤）/[72×血清肌酐（毫克/分升）]（女性患者×0.85）。

5、用药过量

大多数喜保宁过量病例中描述了昏迷、意识不清和/或嗜睡。其他较少报告的症状包括眩晕、精神病、呼吸暂停或呼吸抑制、心动过缓、激动、易怒、意识模糊、头痛、低血压、行为异常、癫痫发作活动增加、癫痫持续状态和言语障碍。这些症状在支持性治疗后得到缓解。

喜保宁(Sabril)过量没有特异性解毒剂。应采用清除未吸收药物的标准措施，包括通过催吐或洗胃清除。应采取支持性措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状况。

喜保宁(Sabril)的禁忌症

无。

喜保宁(Sabril)的注意事项

1、永久性视力丧失

喜保宁可导致永久性视力丧失，由于此风险，以及当喜保宁有效时能提供明显的症状获益；应定期评估患者反应和持续治疗的必要性。

对于难治性复杂部分性发作患者，若开始治疗后3个月内未观察到显著的临床获益，应停用喜保宁。如果，根据处方医师的临床判断，治疗失败的证据在3个月之前已变得明显，则应在那时停药。

对于婴儿痉挛患者，若开始治疗后2至4周内未观察到显著的临床获益，应停用喜保宁。如果，根据处方医师的临床判断，治疗失败的证据在2至4周之前已变得明显，则应在那时停药。

2、喜保宁风险评估与缓解策略计划

由于永久性视力丧失的风险，喜保宁只能通过一个名为“喜保宁风险评估与缓解策略计划”的限制性分发计划获得。

喜保宁风险评估与缓解策略计划的显著要求包括：

处方医师必须通过注册计划获得认证，同意告知患者视力丧失的风险和需要定期监测视力，并向灵北公司报告任何提示视力丧失的事件。

患者必须注册该计划。

药房必须获得认证，并且只能向授权接受喜保宁的患者发药。

3、婴儿磁共振成像异常

在一些接受喜保宁治疗的婴儿中观察到异常的MRI信号改变，其特征为T2信号增强和弥散受限，呈对称模式累及丘脑、基底节、脑干和小脑。

4、神经毒性

在一些接受喜保宁治疗婴儿痉挛的婴儿中也观察到了特征为T2信号增强和弥散受限、呈对称模式累及丘脑、基底节、脑干和小脑的异常MRI信号改变。在成人癫痫患者中进行的喜保宁对MRI和诱发电位影响的研究未显示明确的异常。

5、自杀行为与意念

抗癫痫药物，包括喜保宁，会增加服用这些药物治疗任何适应症的患者的自杀想法或行为的风险。接受任何AED治疗任何适应症的患者应监测是否出现或加重抑郁、自杀想法或行为，和/或任何不寻常的情绪或行为改变。

6、抗癫痫药物的撤药

与所有AED一样，喜保宁应逐渐停用，但是如果因严重不良事件需要撤药，可考虑快速停药。应告知患者和护理人员不要突然停用喜保宁治疗。

在成人复杂部分性发作的对照临床研究中，喜保宁通过每周减少日剂量1000毫克/天的方式逐渐减量直至停药。

在一项儿童复杂部分性发作患者的对照研究中，喜保宁通过每周将日剂量减少三分之一、持续三周的方式逐渐减量。

在一项婴儿痉挛患者的对照临床研究中，喜保宁通过每3-4天将日剂量减少25-50毫克/公斤的速度逐渐减量。

7、贫血

在北美成人对照试验中，接受喜保宁治疗的患者中有6%（16/280）出现贫血不良事件和/或符合血红蛋白、血细胞比容和/或红细胞指数的潜在临床重要血液学变化标准，而安慰剂组为2%（3/188）。

8、嗜睡和疲劳

喜保宁引起嗜睡和疲劳。应告知患者在熟悉喜保宁对其进行此类活动能力的影响之前，不要驾驶汽车或操作其他复杂机械。

9、周围神经病变

喜保宁在成人中引起周围神经病变症状。儿童临床试验并非旨在评估周围神经病变症状，但基于对照儿科研究汇总数据观察到的发生率在儿童喜保宁患者和安慰剂患者中似乎相似。

10、体重增加

喜保宁导致成人和儿童患者体重增加。

在所有癫痫试验中，0.6%（31/4855）的喜保宁患者因体重增加停药。喜保宁相关体重增加的长期影响尚不清楚。体重增加与水肿的发生无关。

11、水肿

喜保宁在成人中引起水肿。儿童临床试验并非旨在评估水肿，但基于对照儿科研究汇总数据观察到的水肿发生率在儿童喜保宁患者和安慰剂患者中似乎相似。

喜保宁(Sabril)的不良反应

1、出生缺陷：先天性心脏缺陷、先天性外耳异常、先天性血管瘤、先天性肾盂积水、先天性男性生殖器畸形、先天性口腔畸形、先天性膀胱输尿管反流、牙颌面异常、畸形、胎儿抗惊厥药综合征、错构瘤、髋关节发育不良、肢体畸形、肢体短缺畸形、低位耳、肾发育不全、视网膜色素变性、副乳头、畸形足。

2、耳部疾病：耳聋。

3、内分泌疾病：青春期延迟。

4、胃肠道疾病：胃肠道出血、食管炎。

5、一般性疾病和给药部位状况：发育迟缓、面部水肿、恶性高热、多器官衰竭。

6、肝胆系统疾病：胆汁淤积。

7、神经系统疾病：肌张力障碍、脑病、肌张力增高、肌张力减退、肌肉痉挛、肌阵挛、视神经炎、运动障碍。

8、精神疾病：急性精神病、情感淡漠、谵妄、轻躁狂、新生儿激越、精神病性障碍。

9、呼吸系统、胸部和纵隔疾病：喉头水肿、肺栓塞、呼吸衰竭、喘鸣。

10、皮肤及皮下组织疾病：血管性水肿、斑丘疹、瘙痒、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、脱发。

喜保宁(Sabril)的药物相互作用

1、抗癫痫药物

(1)、苯妥英

虽然通常不需要调整苯妥英剂量，但如果临床有需要，应考虑调整苯妥英剂量，因为喜保宁可能导致苯妥英总血浆水平中度降低。

(2)、氯硝西泮

喜保宁可能中度增加氯硝西泮的Cmax，导致氯硝西泮相关不良反应增加。

(3)、其他抗癫痫药物

喜保宁与苯巴比妥或丙戊酸钠之间没有临床显著的药代动力学相互作用。基于群体药代动力学，卡马西平、氯氮卓、扑米酮和丙戊酸钠似乎对喜保宁的血浆浓度没有影响。

2、口服避孕药

喜保宁不太可能影响类固醇口服避孕药的疗效。

喜保宁(Sabril)的特殊人群用药

1、妊娠

没有关于喜保宁用于妊娠女性发育风险的充分数据。现有的来自病例报告和队列研究的有限数据涉及妊娠女性使用喜保宁，尚未确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局风险。然而，基于动物数据，喜保宁用于妊娠女性可能导致胎儿损害。

2、哺乳期

喜保宁可分泌至人乳中，喜保宁对母乳喂养婴儿和乳汁产生的影响未知。由于喜保宁可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，不建议母乳喂养。如果使母乳喂养的婴儿暴露于喜保宁，应观察任何潜在的不良反应。

3、儿童用药

喜保宁作为2至16岁儿童患者难治性复杂部分性发作辅助治疗的安全性和有效性已确立。

喜保宁作为2岁以下儿童患者难治性复杂部分性发作辅助治疗，以及作为1个月以下儿童患者婴儿痉挛治疗单药治疗的安全性和有效性尚未确立。

4、老年用药

喜保宁的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者以确定他们的反应是否与年轻患者不同。

已知喜保宁主要通过肾脏排泄，肾功能不全患者发生该药物毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更可能肾功能下降，剂量选择应谨慎，监测肾功能可能有用。

5、肾功能不全

对于有轻度（肌酐清除率>50至80毫升/分钟）、中度（肌酐清除率>30至50毫升/分钟）和重度（肌酐清除率>10至30毫升/分钟）肾功能不全的2岁及以上儿童患者和成人，需要调整剂量，包括以较低剂量开始治疗。

喜保宁(Sabril)的作用机制

喜保宁确切的抗癫痫作用机制尚不清楚，但据信是其作为γ-氨基丁酸转氨酶（GABA-T）（一种负责分解抑制性神经递质GABA的酶）不可逆抑制剂的作用结果。这一作用导致中枢神经系统中GABA水平升高。

尚未建立血浆浓度与疗效之间的直接相关性。药物作用的持续时间推测取决于酶再合成的速率，而非药物从体循环中清除的速率。

喜保宁(Sabril)的药代动力学

1、吸收

口服给药后，喜保宁基本完全吸收。儿童和青少年（3岁至16岁）及成人达峰浓度时间（Tmax）约为1小时，婴儿（5个月至2岁）约为2.5小时。成人和儿科患者多次给药后蓄积很少。一项涉及健康志愿者在空腹和进食条件下服用喜保宁的食物影响研究表明，进食条件下，Cmax降低了33%，Tmax延长至2小时，AUC不变。

2、分布

喜保宁不与血浆蛋白结合。喜保宁广泛分布于全身；平均稳态分布容积为1.1L/kg（变异系数=20%）。

3、代谢和消除

喜保宁没有被显著代谢；主要通过肾脏排泄消除。喜保宁的终末半衰期在婴儿（5个月至2岁）中约为5.7小时，在儿童（3至9岁）中约为6.8小时，在儿童和青少年（10至16岁）中约为9.5小时，在成人中约为10.5小时。给健康男性志愿者服用[14]C标记的喜保宁后，约95%的总放射性在72小时内从尿中回收，其中原形药物约占80%。喜保宁可诱导CYP2C9，但不诱导其他肝脏细胞色素P450酶系统。

喜保宁(Sabril)储存

喜保宁(Sabril)储存于20°C至25°C（68°F至77°F），参见美国药典规定的受控室温。