研究性CRISPR 疗法！NTLA-2001治疗转甲状腺素淀粉样变性，可快速、深度和持续减少致病蛋白

导语：最新的1期研究数据表明，NTLA-2001作为单剂量治疗方法用于转甲状腺素(ATTR)淀粉样变性患者，可降低血清转甲状腺素，并且耐受性良好。

2022年2月28日，Intellia Therapeutics公司和Regeneron Pharmaceuticals公司公布了一项正在进行的1期临床研究的中期数据，研究了其体内基因组编辑候选药物NTLA-2001作为单剂量治疗方法用于转甲状腺素(ATTR)淀粉样变性患者的作用。该中期数据包括了在四个单剂量递增队列中接受治疗的15例遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病(ATTRv-PN)患者。通过静脉输注给予0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.7 mg/kg和1.0 mg/kg的NTLA-2001，并测量每个患者血清转甲状腺素(TTR)蛋白基线值的变化。NTLA-2001可使血清TTR的剂量依赖性降低并在第28天达到最大降低值，0.1 mg/kg、0.3 mg/kg和0.7 mg/kg剂量组的3例患者的平均降低率分别为52%、87%和86%；1.0 mg/kg剂量组的6例患者的平均降低率为 93%。

（来源：onclive.com）

在观察期间，平均血清TTR持续下降，患者的随访时间从2个月到12个月不等。此外，在接受0.3mg/kg或以上的所有患者中，观察到的血清TTR降低率一致。在1.0mg/kg剂量水平下，所有6例患者的均降低率大于80%，其中4例患者在第28天的降低率大于90%。

NTLA-2001是首个基于CRISPR/ cas9的候选疗法，可系统地用于人类基因的精确编辑。它旨在使肝细胞中的TTR基因失活，以减少错误折叠的TTR蛋白的产生，该蛋白会在全身组织中积累并导致ATTR淀粉样变性的衰弱，以及通常致命的并发症。

在所有四种剂量水平下，NTLA-2001的总体耐受性良好。大多数不良事件的严重程度较轻，73% (n =11)的患者报告的最大不良事件的严重程度为1级。最常见的不良事件包括：头痛、输液相关反应、背痛、皮疹和恶心。

Intellia公司开展的1期研究正在评估NTLA-2001治疗ATTRv-PN和ATTR淀粉样变性并伴有心肌病(ATTR-CM)患者的疗效。1期研究的第2部分将是单剂量ATTRv-PN扩展队列，预计将于2022年第一季度开始。第2部分对80 mg的固定剂量进行评估，该剂量预计与1.0 mg/kg剂量的暴露量相似，有待监管反馈。从基于体重的剂量到固定剂量的转变是基于在多发性神经病组第1部分中观察到的NTLA-2001的安全性、耐受性、药代动力学和活性特征。在心肌病组的第1部分中，患者还继续以0.7mg/kg的剂量水平给药NTLA-2001，并计划将剂量提高到1.0 mg/kg。

Intellia公司预计将于2022年完成ATTRv-PN和ATTR-CM受试者1期研究的注册，并在今年晚些时候的医学会议上提供额外的数据。Intellia公司和Regeneron公司计划对这两种类型的ATTR淀粉样变性进行关键性研究，最初的重点是该疾病的心肌病表现。

在这项1期研究中，NTLA-2001单剂量治疗伴有多发性神经病的ATTR淀粉样变性患者，总体耐受性良好，血清TTR具有深度且持久的降低。这些早期研究结果表明NTLA-2001有望为世界各地的患者提供益处。

参考资料：

https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-updated-phase-1-data