FDA授予CLN-081突破性治疗资格，用于EGFR突变型NSCLC

导语：FDA授予CLN-081 (TAS6417)突破性治疗资格，用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（既往接受过铂基化疗）。与其他EGFR TKIs相比，CLN-081具有更好的安全性和风险效益。

2022年1月4日，FDA授予CLN-081 (TAS6417)突破性治疗资格，用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（既往接受过铂基化疗）。

这种新型口服EGFR抑制剂具有独特的吡咯嘧啶支架和抗EGFR突变(包括EGFR 外显子20插入突变)的强广谱活性。

在2021年ASCO年会期间，公布了CLN-081的首次人体1/2a期试验(NCT04036682)的数据，研究发现CLN-081可以产生较高的缓解率，具有令人鼓舞的疾病控制能力和可接受的毒性特征。包括在携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者中，与其他EGFR抑制剂相比，腹泻的频率和严重程度降低。

该试验招募了EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，这些患者既往接受过铂基化疗。在试验的剂量递增部分，受试者在21天的治疗周期中，接受以下任意剂量水平的CLN-081（每日两次）: 30 mg、45 mg、65 mg、100 mg和150 mg。

在疗效扩展组中，研究人员以每日两次的剂量水平（30 mg、65 mg和100 mg）研究了该药物。在达到方案规定的安全性和有效性标准后，以每日两次100mg的剂量开始2期扩展研究。

研究发现，CLN-081在所有检测的剂量水平中以及EGFR外显子 20插入突变谱中都具有活性。在数据截止时，在跨剂量水平的可评估患者中仍有52%的患者在接受治疗。值得注意的是，既往接受EGFR TKIs治疗的患者中有44%的患者获得了缓解（包括既往接受mobocertinib和/或poziotinib[波奇替尼]的患者）。

此外，50%的可评估患者(n = 21/42)对所有剂量水平的CLN-081均有缓解。在有缓解的患者中，31%的患者获得了确认的客观缓解，8例患者获得了未确认的客观缓解。

当给药剂量为100 mg每日两次时，54%的患者(n = 7/13)获得了部分缓解(PR);其中包括6例确认的PR患者和1例未确认的PR患者。

在42例患者中，98%的患者病情稳定或PR是他们对治疗的最佳反应。此外，报告的疾病控制率为64%（跨越剂量水平）。

值得注意的是，该药物具有快速活性，76% (n = 32/42)的患者在首次基线后评估时就经历了肿瘤消退。患者在呼吸困难、呼吸短促和咳嗽方面的症状迅速改善。

在安全性方面，45例患者中有98%的患者报告了该药物的不良反应(AE)；44%的患者经历了3级或更高级别的毒性。最常见的毒性反应包括皮疹、贫血和腹泻。

此外，45例患者中有98%的患者报告了与治疗相关的AE，其中18%的患者经历了3级或3级以上的AE。常见的TRAE（≥15%）包括皮疹(76%)、腹泻(22%)、甲沟炎(22%)、口腔炎(18%)、恶心(18%)、贫血(18%)、天冬氨酸转氨酶升高(AST;16%），以及皮肤干燥(16%)。

所有患者报告的3级或以上TRAE包括贫血(9%)、AST升高(4%)、丙氨酸转氨酶升高(4%)、腹泻(2%)、淀粉酶升高(2%)、中性粒细胞减少(2%)和口腔炎(2%)。

该试验的2期扩展队列目前正在招募中，受试者将接受100mg的CLN-081（每日两次）。

正在进行的1/2a期研究的最新数据显示，在大量重度预处理患者中，CLN-081具有高缓解率，且缓解持久，并产生了令人鼓舞的无进展生存期(PFS)。

参考资料：

https://www.onclive.com/view/cln-081-granted-fda-breakthrough-therapy-designation-status-for-egfr-mutated-nsclc