比美替尼(Binimetinib)

通用名：比美替尼

商品名称：Mektovi

全部名称：比美替尼，贝美替尼，Binimetinib，Mektovi

适应症

比美替尼是一种激酶抑制剂，与恩考芬尼联合用于治疗患有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

用法用量

推荐剂量为口服45毫克，每日两次，与恩考芬尼联合使用直至疾病进展或不可接受的毒性。

不良反应

一、>10%:

1、心血管：外周水肿（13%）、高血压（11%）

2、中枢神经系统：疲劳（43%）、头晕（15%）

3、皮肤科：皮疹（22%）

4、内分泌和代谢：γ-谷氨酰转移酶升高（45%），低钠血症（18%）

5、胃肠道：恶心（41%）、腹泻（36%）、呕吐（30%）、腹痛（28%）、便秘（22%）

6、血液和肿瘤学：贫血（36%，3/4级：4%），出血（19%，3/4级：3%），白细胞减少（13%），淋巴细胞减少（13%，3/4级：2%），中性粒细胞减少（13%，3/4级：3%）

7、肝：血清丙氨酸转氨酶升高（29%），血清天冬氨酸转氨酶升高（27%），血清碱性磷酸酶升高（21%）

8、神经肌肉和骨骼：血液样本中的肌酸磷酸激酶增加（58%）

9、眼科：视力损害（20%），视网膜色素改变（≤20%，视网膜色素上皮营养不良），视网膜病变（≤20%，浆液性：视网膜脱离8%，黄斑水肿6%）

10、肾：血清肌酐升高（93%）

11、其他：发烧（18%）

二、1% - 10%:

1、心血管疾病：左室射血分数降低（7%），静脉血栓栓塞（6%），肺栓塞（3%）

2、胃肠道：结肠炎（<10%）、便血（3%）、痔疮出血（1%）

3、血液和肿瘤学：直肠出血（4%）

4、超敏反应：过敏（<10%）

5、神经肌肉和骨骼：脂膜炎（<10%）

6、眼科：葡萄膜炎（4%）

三、<1%：

上市后或病例报告：间质性肺病、肺炎、视网膜静脉阻塞、横纹肌溶解症

未定义频率：

心血管：左心室功能不全

中枢神经系统：头痛

禁忌

无

注意事项

1、心脏毒性：接受比美替尼和恩考芬尼治疗的患者有心肌病（表现为左心室功能不全，伴随有症状或无症状的射血分数降低）的报道。已报告3级左心室功能不全。首次出现任何级别的左心室功能不全的中位时间为3.6个月（范围：最多21个月）。

大多数患者的心肌病都得到了缓解。在开始治疗前、开始治疗后一个月，然后在治疗期间每2至3个月评估一次射血分数（通过超声心动图或MUGA扫描）。密切监测接受比美替尼治疗的有心血管危险因素患者。根据严重程度，心肌病可能需要治疗中断、剂量减少或永久停药。

2、胃肠毒性：比美替尼具有中等的催吐潜能；建议使用止吐药来预防恶心和呕吐。

3、出血：联用比美替尼和恩考芬尼可能引起出血，包括≥3级出血。最常见的出血事件是胃肠道性质的，包括直肠出血、便血和痔疮出血。还报告了致命的颅内出血（在新的或进行性脑转移的情况下）。可能需要根据出血的严重程度中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。

4、肝毒性：联用比美替尼和恩考芬尼可引起肝毒性；已报告3级或4级的ALT、AST和碱性磷酸酶升高现象，但未报告3级或4级的总胆红素升高现象。在治疗开始前、治疗期间每月以及临床指示监测肝功能测试。根据严重程度，可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断治疗。在基线检查时，建议中度或重度肝损害患者减少剂量。

5、眼部毒性：联用比美替尼和恩考芬尼可引起浆液性视网膜病变（包括视网膜脱离和黄斑水肿），有症状性浆液性视网膜病变的报道，但没有出现失明。在临床研究中，一些患者由于浆液性视网膜病变需要中断治疗或减少剂量，尽管不需要停药。第一次浆液性视网膜病变事件（所有级别）开始的中位时间为1.2个月（范围：最多17.5个月）。

视网膜静脉阻塞（RVO）是MEK抑制剂的一种已知的不良反应，可能与联用比美替尼和恩考芬尼有关。在有RVO（视网膜静脉阻塞）病史或RVO（视网膜静脉阻塞）危险因素（包括不受控制的青光眼或高粘度或高凝综合征病史）的患者中，尚未确定比美替尼的安全性。据报道，双药连用的患者有葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。

每次就诊时评估视觉症状；定期进行眼科检查，检查是否有新的或恶化的视觉障碍（并跟踪新的或持续的眼科检查结果）。对24小时内报告的急性视力丧失或其他视力障碍患者进行眼科评估。根据严重程度，眼部毒性可能需要中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。在有记录的RVO（视网膜静脉阻塞）患者中永久停用比美替尼。

6、肺毒性：在BRAF突变阳性黑色素瘤患者中接受比美替尼和恩考芬尼治疗的间质性肺病（ILD），包括肺炎。评估新的或进行性不明原因的肺部症状是否可能为ILD（间质性肺病）。根据严重程度，可能需要中断治疗、减少剂量或永久中断治疗。

7、横纹肌溶解症：CPK（血清磷酸肌酸激酶）升高常见。在治疗开始前、治疗期间定期监测CPK（血清磷酸肌酸激酶）和肌酐水平。根据严重程度，可能需要中断治疗、减少剂量或永久中止治疗。

8、血栓栓塞：根据严重程度，血栓栓塞可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断。

联合治疗：与恩考芬尼（BRAF抑制剂）联合使用可能会产生其他的毒性。如果恩考芬尼被永久停用，则停用比美替尼。

9、胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议具有胎儿潜在风险的生殖潜力的女性并使用有效的避孕措施。

贮藏

储存于20°C至25°C（68°F至77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间偏移。

作用机制

比美替尼是一种有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。在体外，比美替尼在无细胞试验中抑制了ERK的磷化，并抑制了BRAF突变性黑色素瘤细胞。

比美替尼和恩考替尼可以靶向于RAS，RAF，MEK，ERK途径中的两个不同的激酶。与单独使用任何一种药物相比，联合给药在体外对BRAF突变阳性细胞具有更高的抗增值活性。在小鼠中，对BRAF V600E突变黑素瘤同样产生了更大的抗肿瘤活性。

安全与疗效

COLUMBUS是一项随机，主动控制，开放标签，多中心试验。试验主要评估了比美替尼联合恩考芬尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的疗效：比美替尼与恩考芬尼联合治疗组与维莫非尼组中位无进展生存期（mPFS）对比为14.9个月 VS 7.3个月，联合组将PFS提高了两倍还要多；客观缓解率（ORR）为63% VS 40%；缓解持续时间（DOR）为16.6个月 VS 12.3个月。该试验PFS和OS数据显示，在黑色素瘤靶向治疗领域里，新药组合相比传统单药具有“空前优势”。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/6c3408ac-d401-4925-8a03-26591afbc240/spl-doc?hl=Binimetinib