kaftrio(Trikafta)

通用名称：kaftrio(Trikafta)

商品名称：kaftrio

英文名称：Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

中文名称：依伐卡托/特扎卡福特/依来卡泊复合薄膜片

全部名称：kaftrio、Trikafta、Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor、依伐卡托/特扎卡福特/依来卡泊复合薄膜片

适应症

kaftrio适用于治疗年龄在2岁及以上的囊性纤维化(CF)患者，这些患者的囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因中至少有一个F508del突变，或CFTR基因中有一个基于体外数据有反应的突变。

如果患者的基因型未知，应使用FDA批准的囊性纤维化(CF)突变试验来确认至少存在一个F508del突变，或基于体外数据有反应的突变。

适应靶点

CFTR蛋白

剂型和规格

1、成分为elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor固定剂量复合片剂有有两种规格：

(1)橙色胶囊形膜衣片，含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor，一面带有“T100”凹陷刻字。

(2)浅橙色胶囊形膜衣片，含50mg的elexacaftor、25mg的tezacaftor、37.5mg的ivacaftor，一面带有“T50”凹陷刻字。

2、成分为ivacaftor的片剂有两种规格，包装都为浅蓝色胶囊形薄膜包衣片剂，含有150mg或75mg的ivacaftor，一面用黑色墨水印有“V150”或“V75”。

用法用量

1、成人和2岁及以上儿童患者的推荐剂量

表1提供了成人和2岁及以上儿童患者的推荐剂量，早晨和晚间的剂量应采取12小时制的时差计算，且kaftrio是口服用药。

表1：成人和2岁及以上儿童患者使用的kaftrio推荐剂量

2、肝损伤患者的推荐剂量

(1)轻度肝功能损害(Child-PughA级):不建议调整剂量，使用kaftrio的推荐剂量见表1，用药期间患者应密切监测肝功能检查和不良反应。

(2)中度肝功能损害(Child-PughB级)：不建议使用kaftrio治疗，只有在有明确医疗需求且利大于弊时，才应考虑中度肝功能损害患者使用kaftrio。如果使用kaftrio，应减少剂量谨慎使用，具体用药剂量请参考表2，用药过程中应密切监测肝功能检查和不良反应。

表2：中度肝功能损害(Child-PughB级)患者使用kaftrio的推荐剂量

(3)重度肝功能损害(Child-PughC级)：此类患者不应使用kaftrio，kaftrio尚未在重度肝功能损害(Child-PghC级)患者中进行研究，但预计药物的暴露量将高于中度肝功能损害患者。

3、服用CYP3A抑制剂药物患者的剂量调整

表3描述了kaftrio与强度(如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、泰利霉素和克拉霉素)或中度(如氟康唑、红霉素)CYP3A抑制剂合用时的推荐剂量调整。在使用kaftrio治疗期间，避免与含有葡萄柚成分的食物或饮料同服。

表3：kaftrio与中、强度CYP3A抑制剂合用时剂量调整

4、关于遗漏剂量的建议

如果早晨或晚间错过服用kaftrio，6小时或更短时间内，患者应尽快服用错过的剂量，并继续原服药计划，如果超过6小时后:

(1)错过的如果是早晨剂量，患者应尽快服用错过的剂量，不应服用晚间剂量，下一次预定的早晨剂量应在正常时间服用。

(2)错过的如果是晚间剂量，患者不需要再服用错过剂量，下一次预定的早晨剂量应在正常时间服用。

5、服用管理

(1)口服和吞咽整个kaftrio片剂，摄入含脂肪食物之前或之后需要立即服用kaftrio口服颗粒，将每包口服颗粒的全部内容物与室温或低于室温下的一茶匙(5ml)软食物或液体混合。一旦混合药物，应在一小时内完全服用。

(2)软食物或液体包括水果泥或蔬菜、酸奶、苹果酱、水、牛奶或果汁等，含脂肪的正餐或小吃包括用黄油或油制备的正餐或小吃，或者含有鸡蛋、花生酱、奶酪、坚果、全脂牛奶或肉类的正餐或小吃。

不良反应

1、头痛、上呼吸道感染、腹痛、腹泻、皮疹、鼻塞、鼻漏、鼻炎、流感、鼻窦炎。

2、丙氨酸转氨酶、肌酸磷酸激酶、天冬氨酸转氨酶、血胆红素升高。

注意事项

1、转氨酶升高和肝损伤

肝硬化和门静脉高压患者在接受kaftrio治疗时出现过肝功能衰竭导致移植，在接受kaftrio治疗的患者中观察到转氨酶或胆红素单独升高的现象。

除非预期益处大于风险，否则避免已患有晚期肝病(如肝硬化、门静脉高压、腹水、肝性脑病)的患者使用kaftrio。如果这些患者需要用药，应在开始治疗后密切监测，并指导患者住院接受干预，包括既往无肝病史的患者。

建议所有患者在开始使用kaftrio前进行肝功能检查，在治疗的第一年每个月进行一次，之后每年进行一次。如果肝功能检查出现某些数值显著升高，如转氨酶超过正常值上限的5倍，或者转氨酶超过正常值3倍且胆红素超过2倍，则应中断给药，并密切跟踪实验室检查到异常情况消失。

2、过敏反应

包括血管性水肿和其他过敏反应，如果在治疗过程中出现严重过敏反应的体征或症状，请停用kaftrio并进行适当的治疗。考虑个体患者用药的益处和风险，以决定是否继续使用kaftrio治疗。

3、与CYP3A诱导剂合用

同时使用强CYP3A诱导剂会使得ivacaftor的暴露量显著减少，预计药物成分中的elexacaftor和tezacaftor的暴露量也会减少，从而降低kaftrio的治疗效果。因此，不建议与强CYP3A诱导剂合用。

4、与CYP3A抑制剂合用

当与强或中度CYP3A抑制剂合用时，Elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor成分的暴露风险增加。因此，kaftrio与强或中度CYP3A抑制剂同时使用时应减少剂量。

5、白内障

在接受含ivacaftor方案治疗的儿童患者中，有非先天性品状体混浊病例的报告，建议开始接受kaftrio治疗的儿童患者进行基线和随访眼科检查。

特殊人群用药

1、孕妇

关于孕妇使用kaftrio或其单个成分(包括elexacator、tezacator和ivacator)的临床试验数据有限且不完整，无法告知药物相关风险，但建议孕妇用药前咨询专业医生，谨慎用药。

2、哺乳期女性

目前没有关于elexacator、tezacator和ivacator成分会对母乳喂养婴儿产生不良影响的数据，kaftrio成分也不会影响哺乳期女性的产奶量。建议哺乳期女性在用药前咨询专业医生，综合考虑kaftrio对身体的益处和不良后果，谨慎用药。

3、儿童患者

kaftrio治疗囊性纤维化的安全性和有效性已在2岁至18岁以下的儿童患者(CFTR基因中至少有5de突变或基于体外数据有反应的CFTR基因突变)中得到证实，建议儿童患者遵医嘱用药。

4、老年患者

kaftrio的临床研究不包括任何65岁以上的老年患者，建议老年患者在医生指导下使用。

5、肝功能受损患者

(1)轻度肝功能损害：不建议调整kaftrio剂量，用药期间密切监控肝功能指标即可。

(2)中度肝功能损害：不建议使用kaftrio，只有在有明确药物适应症且利大于弊时，才考虑中度肝功能损害患者使用kaftrio，但具体用药请咨询专业医生。

(3)重度肝功能损害：尚未在严重肝功能损害的患者中进行kaftrio的试验研究，但预计药物暴露量高于中度肝功能损害患者，因此不建议此类患者使用kaftrio。

6、肾功能受损患者

轻度、中度肾功能损害患者不建议调整kaftrio剂量，尚未在严重肾功能损害患者以及终末期肾病患者中研究kaftrio的使用，此类患者慎用kaftrio，如需使用应咨询专业医生。

7、严重肺功能障碍患者

接受kaftrio治疗且基线ppFEV1＜40的患者进行试验时，安全性和有效性与在总体人群中观察到的安全性和有效性相当，遵医嘱正确用药即可。

禁忌症

尚不明确。

药物相互作用

1、CYP3A诱导剂对kaftrio的影响

Elexacaftor、tezacaftr和ivacator是CYP3A的底物(ivaaftor是CYP3A的敏感底物)，同时使用CYP3A诱导剂可能会导致kaftrio的暴露量减少，从而降低kaftrio的疗效。不建议kaftrio与强CYP3A诱导剂合用，强CYP3A诱导剂包括利福平、利福布丁、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英和圣约翰草(贯叶连翘)。

2、CYP3A抑制剂对kaftrio的影响

kaftrio与CYP3A抑制剂合用，暴露量会增加，因此与CYP3A抑制剂合用时应减少kaftrio的剂量。kaftrio与含有一种或多种适度抑制CYP3A成分的葡萄柚汁合用，可能会增加药物暴露量，因此在使用kaftrio治疗期间，应避免摄入含有葡萄柚的食物或饮料。强CYP3A抑制剂包括酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑、泰利霉素和克拉霉素等，中度CYP3A抑制剂包括氟康唑、红霉素。

3、kaftrio对CYP2C9底物的影响

kaftrio可能抑制CYP2C9底物的药物效果，建议在kaftrio与CYP2C9底物合用时监测国际标准化比值(INR)。与kaftrio联用时可能增加暴露量的CYP2C9底物包括格列美脲、格列吡嗪、华法林。

4、kaftrio对P-gp底物的影响

服用kaftrio可能会增加P-gp底物的全身暴露量，从而增加或延长治疗效果和不良反应出现的几率，同时使用时应谨慎使用并进行适当监测。P-gp底物包括地高辛、环孢素、依维莫司、西罗莫司和他克莫司。

5、kaftrio对OATP1B1、OATP1B3底物的影响

kaftrio会抑制OATP1B1、OATP1B3底物的摄取，OATP1B1、OATP1B3底物与kaftrio合用可能会增加这些转运蛋白底物的药物暴露量，如果需要联用，应谨慎使用并进行适当监测。OATP1B1、OATP1B3底物包括血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(沙坦类)、血管紧张肽转换酶抑制剂和抗糖尿病类药物(列奈类)。

药物过量

kaftrio用药过量目前无特效解毒剂，用药过量的治疗主要为一般支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状态。

成分

kaftrio有两种药物剂型，成分上有些许差异：

1、固定剂量复合片剂

主要成分为elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor，其他成分包括交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯、硬脂酸镁、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠等。

2、ivacaftor片剂

主要成分为ivacaftor，其他成分包括胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯、硬脂酸镁、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠等。

性状

1、含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor的固定剂量复合片剂为橙色胶囊形膜衣片，含50mg的elexacaftor、25mg的tezacaftor、37.5mg的ivacaftor的固定剂量复合片剂为浅橙色胶囊形膜衣片。

2、含有150mg或75mg的ivacaftor片剂，包装都为浅蓝色胶囊形薄膜包衣片剂。

贮存方法

储存于20℃-25℃，允许偏差为15℃-30℃。

有效期

48个月。

生产厂家

美国VERTEX PHARMS INC