GR1603注射液在中、重度系统性红斑狼疮患者中多次静脉给药随机、双盲、安慰剂对照的耐受性、安全性、药代动力学和初步疗效Ib/II期临床试验

1. 年龄18-70周岁（包含2端）；

2. 体重 ≥ 40kg；

3. 随机前根据美国风湿病学会ACR1997标准诊断为SLE（ACR 11项标准中 ≥ 4项）至少24周；

4. 活动性SLE（需满足以下活动性诊断）：

 lSLEDAI-2K评分 ≥ 6分（评分排除狼疮头痛、器质性脑综合征）

 l采用PGA评分（0-3分）研究者整体活动度评分 ≥ 1分

 l病例扩展阶段还需满足：BILAG2004器官方面评分 ≥ 1A或 ≥ 2B；SLEDAI-2K临床部分评分 ≥ 4分（SLEDAI-2K临床部分评分排除实验室部分评分），（如果受试者的临床疾病活动主要由关节炎引起的，必须有至少2个压痛关节和2个肿胀关节；若临床疾病活动度由皮肤粘膜引起的，则必须存在皮疹）；

5. 筛选时抗核抗体阳性（滴度 ≥ 1：80）和/或抗双链DNA抗体阳性和/或抗Sm抗体阳性；

6. 必须接受以下SOC（标准治疗）中的至少一种：

   a）随机前单药（即受试者未同时接受c）中列出的任何药物）口服泼尼松（剂量要求 ≥ 7.5mg/天但 ≤ 40 mg/天（或泼尼松等效剂量））至少8周；且随机前剂量稳定至少2周；

   b）非单药（即受试者同时接受至少一种c）中列出的药物） + OCS，需在签署知情同意前口服泼尼松 ≤ 40mg/天（或泼尼松等效剂量）至少2周，且随机前剂量稳定至少2周；

   c）随机前使用以下任何药物至少12周，且随机前剂量稳定至少8周（单用或联合OCS）：(i) 硫唑嘌呤 ≤ 200mg/天，(ii) 抗疟药（例如，氯喹、羟氯喹、奎纳克林），(iii) 吗替麦考酚酯 ≤ 2g/    天   或霉酚酸 ≤ 1.44g/天， (iv)口服、皮下注射或者肌注甲氨蝶呤 ≤ 25mg/周， (v) 咪唑立宾 ≤ 150mg/天；

 如SOC非单药治疗，需同时满足b）和c）项；不允许同时使用硫唑嘌呤和甲氨蝶呤。

7. 依从性好，患者或其法定代理人签署书面知情同意书。

1. 活动性、严重的狼疮肾炎（研究者认为标准治疗方案不充分，需要采取更积极的治疗方式，如加用静脉注射环磷酰胺或静脉注射糖皮质激素）；

2. 活动性或不稳定的神经、精神性SLE；

3. 有淋巴增生性疾病病史，或目前患有恶性肿瘤或者有恶性肿瘤史（经过彻底治疗且没有任何复发迹象的皮肤原位鳞癌、基底细胞癌和原位宫颈癌除外）；

4. 有重要器官移植（如：心、肺、肾、肝）或造血干细胞/骨髓移植史；

5. 既往或现在诊断为除SLE疾病外其他疾病导致的严重血管炎；

6. 签署知情同意书前1年内诊断为混合性结缔组织疾病或重叠综合征病史（SLE和系统性硬化），但以下除外：

a）满足SLE诊断标准的继发干燥综合征、肌炎或者类风湿关节炎的SLE重叠综合征者；或

b）既往诊断为混合性结缔组织疾病但已经发展为SLE且已经符合诊断标准1年者；

7. 既往或当前诊断为除SLE疾病之外的炎症性关节或皮肤疾病，并可能会影响疾病活动评估；

8. 筛选时乙肝表面抗原（HBsAg）阳性；乙肝核心抗体（HBcAb）阳性和/或乙肝e抗原（HBeAg）阳性（HBV DNA拷贝数低于500IU/ml者除外）*；丙型肝炎抗体（HCV-Ab）阳性；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性（RPR或TRUST阴性除外）

*注：HBcAb阳性受试者且筛选期HBV DNA拷贝数低于500IU/ml者可参加研究，从第一次给药后每12周进行一次HBV DNA检测，HBV DNA拷贝数低于500IU/ml的受试者可以继续参加研究；

9. 筛选时有活动性结核，或筛选时潜伏性结核（如果经适当治疗，可以入组）；

10. 筛选时肝、肾功能和血常规显著异常者，包括：丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）超过正常值上限2倍；血清肌酐大于正常值上限1.5倍；剂量递增阶段血红蛋白 < 90 g/L，病例扩展阶段血红蛋白＜80 g/L（若出现溶血性贫血则血红蛋白 < 70g/L）；血小板计数（PLT） < 25×10^9/L；中性粒细胞计数 < 1.0×10^9/L；糖化血红蛋白 > 8%（仅限糖尿病患者）；其他实验室检查结果异常，经研究者判断可能影响受试者完成试验或干扰试验结果；

11. 既往存在严重的疱疹病毒感染（如：疱疹脑炎、播散性疱疹、眼疱疹）或目前存在活动性疱疹病毒感染的患者；

12. 签署知情同意书前1年内或目前存在灾难性抗磷脂抗体综合症（APS）患者（但是对于其他程度的APS，经阿司匹林或抗凝剂充分控制至少12周的患者可以入组）； 

13. 签署知情同意书前8周内存在临床显著的慢性感染（如：骨髓炎、支气管炎；甲炎可除外），或签署知情同意书4周内需要住院或者静脉使用抗生素且尚未完成治疗的感染；

14. 签署知情同意书前12周内未完全缓解的巨细胞病毒或EB病毒感染；

15. 签署知情同意书前2周内因感染需要口服抗感染药物（包括抗病毒药物）；

16. 随机前1年内因机会性感染（如：播散性念珠菌病、隐球菌感染、曲霉菌感染、巨细胞病毒病、非伤寒沙门菌感染、肺孢子虫病等）住院治疗或随机前1年内因机会性感染接受静脉注射使用抗生素治疗；

17. 随机前12周内接受过贝利尤单抗；随机前26周内接受B细胞耗竭疗法（包括但不限于Ocrelizumab、Ofatumumab, Atacicept, Obinutuzumab或利妥昔单抗）或者超过26周但B细胞仍低于正常下限值（对于Atacicept则是 < 40周）；

18. 随机前5个半衰期内接受B细胞靶向治疗以外的其它生物制剂（如：阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗和阿那白滞素）；

19. 曾接受过任何直接靶向作用于I型IFN或IFN受体（IFNAR）的生物制剂；

20. 随机前2周内使用 > 1种NSAID药物，或随机前2周内使用NSAID药物剂量不稳定；

21. 签署知情同意书前8周内接受过活/减毒疫苗接种或计划在试验期间接受活/减毒疫苗接种；

22. 随机前6周内接受过关节内、肌肉或静脉注射糖皮质激素；

23. 随机前8周至首次给药第1天期间，改变甲氨蝶呤给药途径（口服、SC或者肌注）；

24. 随机前12周内接受过任何市售Janus激酶（JAK）抑制剂（例如，托法替布或巴瑞替尼）或Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（例如，伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼）；

25. 经询问，已知对试验用药品（含辅料、同类药物）过敏或罹患严重性过敏性疾病或属于过敏体质（如对两种或以上药物、食物或花粉过敏），经研究者判断可能使受试者安全受到损害；

26. 随机前4周内曾献血 ≥ 400mL，或随机前4周内有严重的失血且失血量至少相当于400mL，或在8周内接受过输血，或计划在研究期间献血；

27. 有生育功能的：女性受试者自筛选期至试验结束后6个月内有生育或捐献卵子计划；男性受试者自筛选期至试验结束后6个月内有生育或捐献精子计划；不愿意采取高效物理避孕措施；高效物理避孕措施如下：

l屏障避孕法：避孕套或屏障帽（避孕膜或宫颈帽）、

l放置宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS）、

l受试者或其性伴侣在首次使用试验用药品前6个月已施行外科绝育手术（已经手术切除双侧卵巢伴或不伴子宫切除、子宫切除术、输卵管结扎术或输精管结扎术）、

l其他经研究者确认的合理的高效物理避孕措施；‘

’28. 妊娠、哺乳期妇女； 

29. 随机前4周或5个半衰期内（取较长者）参加过其它临床试验（未使用试验用药品者除外）；

30. 研究者认为不合适参加本研究的其他原因。