BNZ-1治疗复发/难治性CTCL的3期试验即将启动

基于FDA提供的积极反馈，Bioniz Therapeutics公司宣布打算启动一项3期临床试验，研究多细胞因子抑制剂BNZ-1用于治疗复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者。

概述

FDA为该公司提供了3期试验的设计指南，以及随后提交新药申请（NDA）的指南。

Bioniz指出，3期试验应该在2021年下半年开始招募患者。

Bioniz Therapeutics公司创始人、总裁和首席执行官以及BNZ-1的共同发明人Nazli Azimi博士说：“成功与FDA完成关于BNZ-1的2期会议是该药物的另一个重要里程碑，该药物是我们新型多细胞因子抑制剂平台的主要候选药物，旨在治疗由不受调节的T细胞生物学驱动的癌症和自身免疫性疾病。根据FDA的反馈和我们最近完成的1/2期临床试验的数据，我们相信BNZ-1可以极大地帮助CTCL患者稳定病情，而不会产生显著的治疗限制性副作用。”

试验设计

最近在第62届美国血液学学会（ASH）年会和博览会上，口头报告了BNZ-1治疗复发性或难治性CTCL患者的1/2期临床试验（NCT03239392）的阳性临床数据。

该多中心、开放标签、剂量递增试验旨在评估BNZ-1在复发性或难治性CTCL患者中的安全性和活性，标准疗法和其他可用的治疗方案（包括多达7种皮肤导向疗法和系统疗法）已对这些患者无效。该试验的主要终点是治疗4周后的总体安全性。

值得注意的是，在第17周时延长了3个月的治疗，以进一步评估安全性和临床反应，那些受益于BNZ-1治疗的患者可以获得长期延长治疗。

在试验的剂量范围部分，15名IB和IVB期疾病患者被纳入4个剂量队列，分别为0.5、1.0、2.0和4.0mg/kg，每周静脉给药。总的来说，通过临床疗效和药效学生物标志物的早期迹象，BNZ-1在各个剂量中都显示出活性。值得注意的是，试验剂量范围部分早期招募的、并对BNZ-1有反应的3名患者参与了试验73周，或约17个月；这些患者的缓解持续时间约为62周，或约15个月。

根据该试验剂量范围部分观察到的药代动力学/药效学关系和临床疗效，选择2mg/kg剂量，并将该队列扩大到19名患者。共有30名患者在该试验中接受了治疗。

试验分析

重要的是，药效学分析揭示了T调节（Treg）细胞的剂量依赖性减少，其在剂量为2mg/kg时趋于稳定。此外，BNZ-1还降低了一些对BNZ-1治疗有反应的患者的CD8 T细胞活化标志物。

Azimi博士补充道：“通过释放患者的免疫反应来驱动抗肿瘤攻击，Treg细胞的减少可能有助于BNZ-1的疗效。CD8 T细胞活性的降低可能有助于控制炎症，而该病通常伴随着炎症。我们的候选药物是靶向细胞因子家族共同受体的小肽，但只能选择性地抑制功能冗余的细胞因子。因此，就功能而言，它们类似于双特异性或多特异性抗体。我们相信这是一个阻止使用共同受体的疾病驱动细胞因子的好方法，不会干扰健康细胞因子网络的其余部分。与非特异性地抑制所有细胞因子下游信号通路的药物（如JAK抑制剂）相比，这可以提供更好的靶向特异性和安全性。”

扩大队列及安全性

在扩大的队列中，BNZ-1的总缓解率为63.2%，由全球缓解评分（GRS）测量，主要由改良严重性加权评估工具（mSWAT）评分驱动。此外，研究人员发现，积极的缓解通常发生在治疗开始后不久，在治疗期间持续，随着时间的推移，在一些患者中不断改善，这种积极的趋势一直延续到随访期间（治疗停止）。

具体而言，2名患者在开始BNZ-1治疗后4周即达到部分缓解，1名患者在13周时达到完全缓解，一直持续到30周时试验结束，7名患者（37%）达到疾病稳定。试验期间未观察到疾病复发。

后期被纳入队列扩展的患者中，治疗持续时间为4-30周，缓解持续时间为4-26周（中位数12周）。治疗持续时间较短是因为按照方案试验结束。

共有12名患者参与了长期延长治疗，其中11名患者达到并维持了缓解，总缓解率为91.7%。

安全性方面，BNZ-1治疗的耐受性良好，未报告剂量限制性毒性、药物相关严重不良事件或实验室异常。

总结

希望之城皮肤淋巴瘤项目主任、该试验的首席研究员Christiane Querfeld博士说：“现有的标准疗法无法治愈CTCL，患者只在有限的时间里耐受这些疗法，因为它们有诸多副作用。平均来说，这些患者在之前多达7种皮肤导向疗法和系统疗法后出现疾病进展，因此很高兴能看到BNZ-1具有良好的安全性和强大的疗效。在CTCL的治疗中，有一种能够稳定疾病进展并且耐受性良好（无重大副作用）的疗法将是一个巨大进步。”

参考文献： https://www.cancernetwork.com/view/phase-3-trial-of-bnz-1-to-be-initiated-for-treatment-of-relapsed-refractory-ctcl