评估KN046在晚期非小细胞肺癌II 期临床研究

登记号

CTR20190195

适应症

非小细胞肺癌

试验通俗题目

评估KN046在晚期非小细胞肺癌II 期临床研究

试验专业题目

评估KN046在晚期非小细胞肺癌受试者中的有效性、安全性和耐受性 II 期临床研究

试验方案编号

KN046-201；V1.0，2018年11月26日

受理号

企业选择不公示

药物名称

重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液

药物类型

生物制品

1、试验目的

评价KN046在非小细胞肺癌中的抗肿瘤活性(ORR和DOR)

2、试验设计

试验分类

安全性和有效性

试验分期

II期

设计类型

单臂试验

随机化

非随机化

盲法

开放

试验范围

国内试验

3、受试者信息

年龄

18岁至

75岁

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

1.I01. 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书；

2.I02. 受试者签署知情同意书当天≥18周岁且≤75周岁，男女不限；

3.I03. 组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌； IV期M1a或M1b（AJCC第8版）；对于非鳞状非小细胞肺癌，无EGFR敏感性突变或ALK重排；对于鳞状非小细胞肺癌，无已知EGFR敏感性突变

4.I03-a：队列A、B 1线含铂化疗治疗失败，或不耐受1线含铂化疗。接受过含铂辅助化疗且在化疗结束后6个月内进展的受试者视为1线含铂化疗治疗失败；不耐受1线含铂化疗定义为肾功能不全（肌酐清除率<60 mL/min）和/或心功能不全（纽约心脏病协会[NYHA]分类 < II级）和/或不愿接受化疗的受试者；

5.I03-a：队列A、B  未接受过免疫检查点阻断剂或T细胞共刺激药物治疗等，包括但不限于PD-1、PD-L1、CTLA4、LAG3等免疫检查点阻断剂、治疗性疫苗等；

6.I03-b：队列C  1线含铂化疗治疗失败，或不耐受1线含铂化疗。接受过含铂辅助化疗且在化疗结束后6个月内进展的受试者视为1线含铂化疗治疗失败；不耐受1线含铂化疗定义为肾功能不全（肌酐清除率<60 mL/min）和/或心功能不全（纽约心脏病协会[NYHA]分类 < II级）和/或不愿接受化疗的受试者；

7.I03-b：队列C PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗失败，但需排除PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂开始治疗后6周内发生疾病进展的受试者；

8.I03-b：队列C 既往PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗过程中或停药后未出现与PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂相关的≥3级免疫相关的不良反应（除外替代治疗能控制的3级免疫相关内分泌不良事件和3级免疫相关皮肤毒性）、≥2级免疫相关肺炎、≥2级免疫相关中枢神经系统毒性、≥1级免疫相关心肌炎；

9.I03-b：队列C 未接受过其他免疫检查点抑制剂或T细胞共刺激药物治疗等，包括但不限于CTLA4、LAG-3等免疫检查点阻断剂、治疗性疫苗等；

10.I04. 根据RECIST 1.1标准，基线有可测量病灶；如果受试者基线仅存在1个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗治疗结束后明显进展；

11.I05. 近期获得的（来自1年内非放射区域的活检标本）、适合生物标志物测定的含肿瘤组织的福尔马林固定、石蜡包埋组织块，或15-20张切片（1周内制备，鼓励提供尽可能多的切片，至少8张；如少于8张片子时，经申办方和研究者商量同意后也可入组）（章节7.2.7）； 队列C需提供首次给药前42天内采集的新鲜穿刺活检样本用于测定；

12.I06. ECOG评分 0或1分；

13.I07. 首次给药前7天内肝功能满足以下标准：？ 总胆红素≤1 x ULN（Gilbert’s综合征、肝癌或肝转移受试者总胆红素≤1.5 x ULN）；？ 转氨酶（ALT/AST）≤1.5 x ULN（肝癌或肝转移受试者≤2.5 x ULN）；对于肝转移受试者，须排除转氨酶≥3 x ULN且总胆红素≥1.5 x ULN的情况；

14.I09. 首次给药前7天内骨髓功能满足以下标准：血红素≥9.0 g/dL；中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 109/L；血小板计数≥100 x 109/L；

15.I10. 具有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者同意从首次给药前7天开始采用高效避孕措施（年失败率低于1%）直至给药后24周（见附录4）。具有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内血清妊娠试验必须为阴性；

16.I11. 受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。

排除标准

1.E01. 未经治疗的活动性脑转移受试者；如果受试者的脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定（首次给药前至少2次间隔4周的脑部影像学检查显示病灶稳定，且没有新发神经系统症状，或神经系统症状已恢复至基线水平）、没有新发或原先脑转移灶增大的证据，则允许入组；手术和/或放疗未充分治疗的脊髓受压，或既往诊断和治疗的脊髓受压在首次给药前至少1周前无证据表明疾病临床稳定；软脑膜转移。

2. E02. 本试验给药前28天内参加过任何其他临床试验；

3. E03. 本试验给药前28天内接受过其他抗肿瘤治疗，包括有抗肿瘤适应症的中药；

4. E04. 本试验给药前28内接受过重大手术治疗（如经腹、经胸等重大手术；不包括诊断性穿刺或外周血管通路置换术）；

5. E05. 本试验给药前3个月内接受过根治性放疗；允许给药前2周接受姑息性放疗、放疗剂量符合当地姑息性治疗的诊疗标准且放疗覆盖范围小于30%骨髓区域；

6. E06. 本研究给药前14天内需要接受系统性皮质激素（>10 mg/天强的松，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；除外吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗；

7. E07. 本研究给药前28天内接受过活疫苗（包括减毒活疫苗）接种；

8. E08. 既往或目前患有间质性肺炎/肺病；

9. E09. 既往或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限于Crohn’s病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener综合征（多血管炎的肉芽肿病、Graves'病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎）、自身免疫性肝炎、系统性硬化病（硬皮病等）、桥本氏甲状腺炎（例外情况见下文）、自身免疫性血管炎、 自身免疫性神经病变（Guillain-Barre综合征）等。但下列情况除外：I型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的银屑病或白癜风；

10. E10. 首次给药前5年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、浅表性膀胱癌、原位前列腺/宫颈/乳腺癌；

11. E11.患有未经控制的合并症，包括但不限于以下情况活动性HBV或HCV感染；已知HIV感染或AIDS病史；活动性结核病；活动性感染或本研究给药前28天内系统性使用抗感染药物；未能控制的高血压（休息状态下的血压≥150/95 mmHg）、症状性心功能不全（NYHA II-IV）、6个月内罹患不稳定型心绞痛或心肌梗塞、或存在QTc延长或心率失常风险（基线QTc>470msec 、低钾血症、长QT综合征、休息状态下的心率>100 bpm的房颤或严重的心瓣膜病）；活动性胃溃疡、胃炎或胃出血；

12. E12. 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至CTCAE≤1级（NCI-CTCAE v5.0），除外秃发（允许任何级别）和外周神经病变（需恢复至≤2级）；

13. E13. 既往异基因骨髓或器官移植病史；

14. E14. 既往对抗体类药物过敏反 应、高敏反应、不耐受病史；既往对药物明显过敏（例如严重过敏反应、免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血）；

15. E15. 怀孕和/或哺乳期女性；活动性胃溃疡、胃炎或胃出血；

16. E16. 其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于精神类疾病、未控制的大量浆膜腔积液或需要反复引流的中到大量浆膜腔积液如胸水，心包积液，腹水等。

目标入组人数

国内试验149人

实际入组人数

登记人暂未填写该信息

4、试验分组

试验药

序号

名称

用法

1.

KN046（重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液）

注射液；规格40mg/1.6ml/瓶；静脉输注，每2周（14天）给药一次，3mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性。

2.

KN046（重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液）

注射液；规格40mg/1.6ml/瓶；静脉输注，每2周（14天）给药一次，5mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性

对照药

序号

名称

用法

1.

无

不适用

5、终点指标

主要终点指标及评价时间

序号

指标

评价时间

终点指标选择

1

独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1标准判断的临床缓解率（ORR）与缓解时间（DOR）

给药后2年

有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号

指标

评价时间

终点指标选择

1

不良事件（AE）以及治疗过程中不良事件（TEAE）发生的类型、频率、严重程度；体检发现；实验室检查异常

末次给药后90天内

安全性指标

2

研究者根据RECIST 1.1标准判断的临床获益率（CBR：CR、PR、或SD≥12周）、第6个月和12个月时的PFS率

给药后12个月

有效性指标

3

研究者根据iRECIST标准判断的iORR、iCPD、iCBR（iCR、iPR、或iSD≥12周）

给药后12个月

有效性指标

4

12个月的OS率

给药后12个月

有效性指标

5

TMB与临床疗效指标的相关性（ORR、CBR、PFS率、OS率）

给药后2年

有效性指标

6

抗KN046抗体（ADA）和中和抗体（NADA）的发生频率和滴度；

给药后2年

有效性指标+安全性指标

7

药代动力学参数（如AUCtau,ss、Ctrough,ss、Cmax）与临床疗效指标的相关性（ORR、CBR、PFS率、OS率）；药代动力学参数将根据群体药代动力学建模的方法进行计算

给药后2年

有效性指标+安全性指标

6、数据安全监察委员会（DMC）

有

7、为受试者购买试验伤害保险

有

2019-05-05

国内

登记人暂未填写该信息

各参加机构信息

序号

机构名称

主要研究者

国家

省（州）

城市

1

浙江大学附属第一医院

周建英

中国

浙江

杭州

2

浙江省肿瘤医院

范云

中国

浙江

杭州

3

河南省肿瘤医院

马志勇

中国

河南

郑州

4

北京大学肿瘤医院

方健

中国

北京

北京

5

郑州大学附属第一医院

李醒亚

中国

河南

郑州

6

福建省肿瘤医院

黄诚

中国

福建

福州

7

福建省肺科医院

陈群

中国

福建

福州

8

徐州市中心医院

孙三$

中国

江苏

徐州

9

广西医科大学肿瘤医院

于起涛

中国

广西

南宁

序号

名称

审查结论

审查日期

1

上海市肺科医院

同意

2019-01-21

2

上海市肺科医院

修改后同意

2018-12-28

进行中 (招募中)