阿法替尼剂量对晚期EGFR突变肺癌脑转移患者预后的影响

阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），适用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗及HER2阳性晚期乳腺癌。大约45％的非小细胞肺癌会出现表皮生长因子受体（EGFR）突变。

一项回顾性研究，评估了影响一线阿法替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者生存结果的临床病理因素，重点分析有/无脑转移患者起始剂量的影响。

临床病例特征

接受一线阿法替尼治疗的125名EGFR肺癌患者的基线特征总结在上表中。诊断时的中位年龄为62岁（范围26-86），121名（96.8％）患有腺癌。87名患者（69.6％）EGFR外显子19缺失，27名（21.6％）L858R突变，其余（8.8％）其他EGFR突变，包括G719A，E697Q，外显子20突变如A763_Y764insFQEA或突变状态未知。95名（76.0％）患者从不吸烟，其余患者为既往/当前吸烟者。

值得注意的是，42名患者（33.6％）在阿法替尼开始前有脑转移。由于药物耐受性原因，62名患者（49.6％）阿法替尼起始剂量为40 mg每日一次，61名（48.8％）为30 mg每日一次，1名（0.8％）为20 mg 每日一次。

影响阿法替尼结果的因素

从开始阿法替尼治疗开始计算，中位随访时间为13.8个月（95％CI 11.5至19.5个月）。阿法替尼治疗的中位持续时间为8.7个月。在2017年2月数据分析时，52名患者（41.6％）仍在服用阿法替尼。

阿法替尼的客观反应率RR为70.4％，疾病控制率为77.6％。没有观察到完全反应（CR），而11.2％最佳总体RECIST反应为疾病进展（PD）。中位无进展生存期（PFS）为11.9个月（95％CI 10.3至19.3个月）。上表总结了单变量分析影响总体人群PFS结果的临床因素。吸烟史和EGFR突变类型是与PFS相关的统计学显著临床因素（log-rank p=0.017和<0.001）。值得一提的是，在有脑转移的患者中，较低的起始剂量对结果有不利影响。

脑转移患者起始剂量30 mg vs.40 mg对比

对42名阿法替尼治疗前脑转移患者进一步分析。其中25名患者（59.5％）起始剂量为30 mg，17名（40.5％）起始剂量为40 mg。对于重要的临床特征，如ECOG状态，年龄和吸烟史，两剂量组（40 mg vs 30 mg）之间无显著差异。与40mg组（n=6/11,35.3％）相比，30mg组中女性的比例更高（n=16/25,64.0％），但差异无统计学意义（p=0.067）。

在42名脑转移患者中，26名由于症状性或多发脑转移而接受颅脑照射。40mg组患者在阿法替尼治疗前接受症状性脑转移全脑放疗的可能性高于30mg组（n=14/17,82.4％vs n=12/25,48％，p=0.024）。

然而，在进一步分析以探索全脑放疗的影响时，发现起始剂量与接受颅脑照射患者的PFS显著相关。在PD时，大多数30 mg组患者（81.8％）仍然使用相同的剂量，而40 mg患者中的大多数患者（70％）剂量减少。

起始剂量对脑转移患者预后的影响

接下来分析了脑转移和阿法替尼起始剂量之间的相互作用。在脑转移患者中，起始剂量40mg组vs.30mg组患者的中位PFS为13.3 vs.5.3个月（HR 0.39,95％CI 0.15-0.99）。

然而，对于开始阿法替尼治疗时没有脑转移的患者，40mg起始剂量相比30mg对中位PFS没有显著影响（HR 0.95,95％CI 0.44-2.04）。

共21名脑转移患者接受阿法替尼治疗期间PD，1名患者（30mg组）在PD时CNS和颅外/全身进展。40 mg组患者CNS进展的可能性低于30 mg患者（30％vs 63.6％，p=0.198），由于患者数量较少，因此无统计学意义。值得注意的是，起始剂量40 mg的脑转移患者与无脑转移患者的PFS相似（13.3个月vs 15.0个月;HR 0.79,95％CI 0.34-1.80）。

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