瑞格非尼治疗长期有效的结直肠癌患者的临床结果和分子特征

对临床实践中标准疗法失败后使用瑞格非尼治疗的转移性结直肠癌患者进行了回顾性分析。

从2012年5月至2016年4月，123名转移性结直肠癌患者口服瑞格非尼160 mg/天，治疗3周，停药1周。123名患者中，有95名（77％）接受了<7个周期的治疗，定义为反应不良者，有28名（23％）接受了≥7个周期的治疗，定义为长期反应者。值得一提的是，28名长期反应者中，14名患者接受了超过12个周期的治疗。

在总体研究人群中，治疗的中位持续时间为13.9周（0.7-150.3周）；中位无进展生存期（PFS）为3.41个月（95％CI为3.2至3.6个月），中位总生存期（OS）为7.9个月（95％CI为6.8至9.0个月）。

在治疗时间少于7个周期的患者中，治疗中位持续时间为12.3周（7.6-15.1周）；长期反应者的治疗中位持续时间为50.5周（35.6-65.9周）。

对于反应不良者，中位PFS为3.0个月（95％CI 2.9至3.2个月），而长期反应者的PFS为11.6个月（95％CI 9.2至14.1个月）（p<0.0001）。

反应不良者的OS为6.3个月（95％CI 5.5至7.0个月），长期反应者为18.7个月（95％CI 14.3至23.0个月）（p<0.0001）。

根据治疗持续时间分析患者的基线特征，研究人员发现，接受≥7个周期治疗患者（即长期反应者）的主要特征为：ECOG 体力状态评分1 0（p=0.03）且转移性疾病病程长（距转移性疾病诊断时间≥18个月）（p=0.01）。

关于治疗反应，42名患者（34％）疾病稳定（SD），21名（50％）接受少于7个周期治疗，16名患者（38％）接受≥7个周期治疗。达到SD的42名患者中，有5名（12％）在CT扫描评估中发现肺转移，其中4名接受了≥7个周期的治疗。只有10名患者（8％）达到部分反应（PR），其中8名患者接受≥7个周期治疗。

研究中，有65名患者（52.8％）因不良事件（AE）需要进行剂量调整，特别是40名（61％）患者在前6个疗程即减少了剂量，其中25名由于高胆红素血症、高转氨酶血症和疲劳需要减少一个剂量水平（120 mg），15名患者主要由于疲劳和高胆红素血症需要减少两个剂量水平（80 mg）。

有25名患者在≥7个周期后需要调整剂量，其中14名主要由于手足皮肤反应（HFSR）、高胆红素血症和疲劳需要减少一个剂量水平（120 mg），而11名患者主要由于HFSR需要减少两个剂量水平（80 mg）。

高血红蛋白血症在前六个周期发生更频繁，而HFSR主要发生于接受超过六个周期治疗的患者中，未导致治疗中断。值得注意的是，在前三个治疗周期中，65名患者中有51名（78.4％）需要减少剂量。

患者停止治疗的原因如下：放射学疾病进展（123名患者中的72名患者，58％），临床疾病进展（38名患者，31％），而9名（8％）患者在前6个周期由于不良事件停止了治疗。

从20个肿瘤组织样本（10名反应不良者和10名长期反应者）中提取高质量DNA，进行多基因突变评估。其中2个样本（10％）检测的所有基因中未发现突变，而18个样本（90％）发现一个或多个基因突变或扩增。最常见的基因突变是TP53（13/20,65％，7名长期反应者和6名反应不良者）。

在20个样本中，6个（30％）检测到KRAS基因突变（2名长期反应者和4名反应不良者），其中1个肿瘤样本携带两个不同的KRAS突变。6个样本（30％）发现PIK3CA突变（3名长期反应者和3名反应不良者）。

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