乐伐替尼联合依维莫司治疗晚期或转移性肾细胞癌：日本1期研究

肾细胞癌（RCC）是最常见的肾癌类型，占肾癌总数的90％。随着对转移性或晚期RCC的发病机制和分子生物学的深入了解，我们开发出了几种治疗方法，如靶向VEGF和VEGFR的抗血管生成药物、mTOR抑制剂和免疫检查点抑制剂。

虽然晚期RCC患者有上面几种治疗方法可供选择，但大多数患者尚未实现完全和持久的肿瘤反应，原因可能是：肿瘤内异质性；导致肿瘤生长的多种耐药机制。因此，有必要开发新的药物和联合疗法以改善临床结果。

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET原癌基因的口服多酪氨酸激酶受体抑制剂。理论上来说，乐伐替尼与依维莫司（一种mTOR抑制剂）组合，可以通过抑制VEGFR、FGFR和mTOR信号通路增强抗血管生成和抗肿瘤活性。在美国和欧洲进行的随机2期临床试验显示，在接受过一种VEGF靶向治疗的晚期RCC患者中，与单用依维莫司（10 mg/天）相比，乐伐替尼加依维莫司（分别为18和5 mg/天）可显著延长无进展生存期PFS，毒性可耐受（中位数14.6个月vs 5.5个月，风险比0.40，95％CI 0.24-0.68）。该组合方案已在欧美获批用于治疗晚期RCC患者。

日本研究人员对无法切除的晚期或转移性RCC患者进行了乐伐替尼联合依维莫司的1期临床研究，以研究其耐受性和抗肿瘤活性。

患者特征

2015年7月至2017年5月，7名日本患者参加了本研究。基线患者中位年龄为66岁（范围59-74岁）。大多数患者为男性（86％），ECOG评分为0（71％）或1（29％）。所有患者均为转移性肾透明细胞癌。6名患者接受过两种或以上VEGF靶向疗法。患者共接受11个周期治疗（中位数，范围1-23），5名（71％）患者接受≥10个周期治疗。对于乐伐替尼，相对剂量强度为57.8％（范围46.1-100％），依维莫司则为81.4％（范围50.5-100％）。由于疾病进展，5名患者停止了研究治疗；1名患者撤回知情同意；1名患者没有疾病进展，因为肾切除术而停止了治疗。

安全性和耐受性

在6名患者中未观察到剂量限制性毒性DLT。1名患者由于停药被排除在DLT分析之外。这名60岁的男性患者停止了研究治疗，因为其总体状况因疾病进展而转差。研究治疗的最后一个给药日是第1周期的第7天。在接受研究治疗之前，患者出现肺、肝、淋巴结和脑转移，进行根治性肾切除术、脑转移放疗和三种系统VEGF靶向治疗。

最常见的治疗期间出现不良事件是血小板减少和食欲下降（100％），其次是高甘油三酯血症和手足综合征（86％）。最常见的3级不良事件是淋巴细胞减少症（43％），其次是食欲减退、高甘油三酯血症、低磷血症和低钠血症（29％）。

没有观察到4级或5级不良事件。3名患者报告了4例非致命性严重不良事件（癌症相关疼痛、脊柱狭窄、食欲减退、脱水）。研究人员认为食欲减退与乐伐替尼有关，而与依维莫司没有关系。脱水被认为与两种药物都有关。

导致减少乐伐替尼剂量的不良事件发生率为86％，导致减少依维莫司剂量的不良事件发生率为为43％。导致两名或更多患者减少乐伐替尼剂量的事件是食欲减退（57％）和疲劳（29％），导致两名或更多患者减少依维莫司剂量的事件是高甘油三酯血症（29％）。两种药物的所有患者均报告导致停药的不良事件。

抗肿瘤活性

上图显示了患者靶病变直径总及自基线开始的变化。除1名因疾病早期进展而停止研究治疗的患者外，均观察到肿瘤缩小和持久的疾病控制。最佳总体反应：5名（71％）患者部分反应PR，1名（14％）疾病稳定SD，1名（14％）疾病进展PD。客观反应率ORR为71％（95％CI 29-96）。中位无进展生存期PFS为9.7个月（95％CI为0.3-20.5）。患者的放射学反应如下图所示。

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