大龄AML患者的新选择：新药CC-486

据2019美国血液年会（ASH）报道，根据第三阶段QUAZAR AML-001研究的结果表明，CC-486（正在研究中的口服型阿扎胞苷）可显著提高大龄急性髓系白血病（AML）患者的总体生存率和无复发生存率。

CC486与安慰剂相比，使用CC486的患者生存率提高了31%，复发生存率提高了35%。

多年来，关于AML五年内患者生存率一直偏低，约30%左右。其中，60%到80%的60岁以下的患者可完全缓解，60岁以上的患者缓解率在40%到60%。即使部分患者达到了完全缓解状态，但仍有较大复发几率，且AML多死于癌症复发。

在过去30年关于AML的药物研究中，部分药物的确有延长患者无复发生存期的作用，但并未对患者整体生存率有显著改善作用。临床试验表明，CC486可提高患者的整体生存率。由于大多数大龄AML患者由于身体状况或其他原因，无法接受干细胞移植，因此CC486对于提高患者生存率有重大意义。

正在研究中的CC486是一种口服性的次甲基化药物（口服阿扎胞苷），与注射用阿扎胞苷相比，CC486进入患者体内的方式、药物吸收方式和药物作用方式均略有不同，并且CC486的药物暴露时间（药物暴露时间是指人或动物服用一定剂量某种剂型药物后药物在体内的状态；就是给药后，机体处于一种被药物作用的状态时间）更长。

实验研究的方法与结果

QUAZAR AML-001是一项国际性的多中心，安慰剂对照，双盲，III期随机研究，在23个国家/地区的148个地点进行。该研究招募了472位年龄在55岁及以上（范围= 55-86岁）AML患者，且这些患者并不适合造血干细胞移植手术 （HSCT）。在经过诱导化疗后，81%的患者完全缓解，19%的患者完全缓解伴血液学不完全恢复。

在实现首次缓解的4个月内，科学家将患者按1:1随机分配为CC486组和安慰剂组。在每个28天周期的前14天中以300 mg / d的剂量接受CC-486，每三个月对患者进行骨髓检验评估。

仍处于缓解状态的患者可以继续治疗。如果骨髓评估显示复发（5％-15％的胚泡），则可以在每个28天周期的21天中给予CC-486。如果骨髓母细胞> 15％，则患者停止治疗。

整体而言，患者的中位年龄为68岁，超过三分之二的患者年龄在65岁以上。约有85%的患者具有中等风险，而15%左右的患者有细胞遗传学低风险。在流式细胞检验中，CC486组中有最小残留疾病（MRD）的比例为43%，安慰剂组为50%。

中位随访41.2个月，CC-486治疗组与安慰剂组相比在OS主要终点表现出显著改善。CC-486治疗组从随机化时间点开始的中位OS为24.7个月，而安慰剂组为14.8个月（p=0.0009；HR=0.69[95%CI:0.55，0.86]）。关键次要终点RFS方面，CC-486治疗组中位RFS为10.2个月，安慰剂组为4.8个月（p=0.0001；HR=0.65[95%CI:0.52，0.81]）。无论细胞遗传学风险类别、既往巩固情况或入组时CR/CRi状态如何，与安慰剂组相比，CC-486治疗组OS和RFS均有改善。与安慰剂组相比，CC-486治疗组健康相关生活质量（HRQoL）的基线水平保持不变。

安全相关问题

CC486的治疗耐受周期中位数为12，安慰剂组耐受周期中位数为6。耐受治疗周期是衡量药物试验的一项重要指标，部分患者可接受80个疗程的CC486治疗，医生指出，他们现在仍在接受治疗。

CC486的副作用与阿扎胞苷类似，最常见的副作用是胃肠道方面的副作用（恶心占65％，呕吐占60％，腹泻占50％，便秘占39％）。在第二治疗周期后，对患者辅之一定的预防治疗，这些副作用便相对减轻。与安慰剂组相比，其中高级副作用包括中性粒细胞减少症（41％vs 24％），血小板减少症（23％vs 22％），贫血（14％vs 13％），腹泻（5％对1％），呕吐（3％对0％），疲劳（3％对1％）和恶心（3％对0.4％）。在CC486组中，并未出现患者因为治疗副作用而终止治疗的情况，也未出现治疗相关的患者死亡事件。

CC486研究意义

Dr. Brodsky博士说道，“大龄AML患者的治愈一直以来都是一个棘手的问题，数十年的研究中我们只发现了只可部分缓解的药物，并无法完全避免患者因复发而死亡。CC486作为一种口服药可提高改善患者生存率，或许为今后实验研究提供了新思路。”

急性髓系白血病（AML）是最常见的急性白血病类型。AML开始于骨髓，但很快进入血液。与正常血细胞发育不同，在AML中，骨髓中异常白细胞的迅速积聚可能干扰正常血细胞的产生，导致健康白细胞、红细胞和血小板减少。AML是一种复杂多样的疾病，与多种基因突变有关，如果不加以治疗，病情通常会迅速恶化。

CC-486（口服阿扎胞苷）是一种口服低甲基化剂，能结合到DNA和RNA中，允许由于长时间暴露而进行持续的表观遗传调控。目前，CC-486正开发作为一款表观遗传学修饰剂，用于多种血液肿瘤的治疗。该药作用的主要机制被认为是DNA的低甲基化，以及对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒性。低甲基化可能恢复对分化和增殖至关重要的基因的正常功能。

参考

1. Wei AH, Döhner H, Pocock C, et al: The QUAZAR AML-001 maintenance trial: Results of a phase III international， randomized， double-blind， placebo-controlled study of CC-486 in patients with acute myeloid leukemia in first remission。 2019 ASH Annual Meeting & Exposition. Abstract LBA-3. Presented December 10, 2019.