CLL治疗新希望：三联药物组合

在2019年美国血液年会（ASH），医学博士保罗（Paul M. Barr, MD）公布了一项关于CLL（慢性淋巴细胞性白血病chronic lymphocytic leukemia）临床试验结果。实验结果表明，针对复发性或难治性CLL的I期与II期实验中，1umbralisib（umbralisib是一种口服、每日一次的PI3Kδ和CK1-ε双效抑制剂，这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。）与2ublituximab（ublituximab是一种单克隆抗体药，主要用于治疗CLL在内的一系列B细胞增殖性疾病，如淋巴瘤）和3venetoclax（Venclexta/维奈托克）的三药联合药物对CLL患者的耐受性良好。

在这项U2（umbralisib和ublituximab）与为奈托克的三药联合实验研究中，实验中共有27名患者，其中23名患者的治疗结果表示三联药物效果良好。在实验研究中，患者分别接受了3个为期28天的U2药物治疗，并辅之9期维奈托克治疗。实验结果表明，三联药物在治疗难治性复发性CLL患者时，效果良好。

在12个治疗周期结束时，目标反应率（ORR）为100％，完全反应（CR）率为44％。尽管选取的实验者78%拥有微小残留病变，22%患者拥有中度残留病变，但在治疗结束时，均未检测数患者微小残留病变情况。无进展生存时间的中位月数为6.4个月（范围0.7-19.0 +）。

最常见的全因3/4级不良事件（AE）包括中性粒细胞减少（19％），白细胞减少症（15％），输液反应（7％），深静脉血栓形成（7％），贫血（4％），腹泻（4％），皮疹（4％），下消化道出血（4％），室上性心动过速（4％），焦虑症（4％），低磷血症（4％）和呼吸困难（4％）。临床试验观察中患者并无肿瘤溶解综合征，也不会造成患者肝功能超负荷。

罗彻斯特大学（University of Rochester）威尔莫特癌症研究所医学博士Paul M. Barr在接受靶向肿瘤学的采访中，展示了I / II期研究评估复发性/难治性CLL患者的U2加静脉曲张的基本原理和初步发现。他还为治疗CLL的联合药物研究提供了自己的思路。

1 关于CLL三药联合的选择

巴尔博士：在我们实验的早期研究中，发现维奈托克效果不俗。相较于其他抗癌药而言，维奈托克是一种口服药，对癌症的缓解效果较好。于是我们想，能不能借助维奈托克研究治疗效果更好的组合药物呢？例如维奈托克和P13K抑制剂类的相关药物。

Umbralisib是一种PI3Kδ抑制剂，似乎比同类药物耐受性更好。整个过程是使用umbralisib及其合作伙伴CD20抗体ublituximab来减轻患者的病情，我们假设使用相对较短的治疗时间，这种3药物疗法可提供深的uMRD缓解。

2 关于研究的设计方法

巴尔博士：患者首先接受3个周期的U2药物组合治疗，我们通过对比治疗前与治疗后的患者肿瘤溶解评估来研究实验效果。在3周期后，对患者使用9周期的维奈托克治疗，治疗共分为12期。在12期治疗结束后，我们将会对患者进行CT扫描，骨髓活检，以及MRD测试。

3 关于实验数据

我们发现，总体而言，该方案耐受性很好，且治疗的副作用相对较低。胃肠道的影响很低，大部分的血细胞减少是轻度的，我们没有发现任何肿瘤溶解事件，甚至没有TLS或实验室TLS。

我们对早期疗效感到鼓舞。前9名患者完成了12个周期，最后，9名患者中有4名处于CR中。在外周血中进行的微小残留检测表明，在所有9例患者中均未检出微小残留。

迄今为止，尚无患者癌症进展，我认为这可能最终治疗目的。因此，我们正在继续治疗和招募CLL患者，旨在进一步扩大了研究范围，以测试Richter转化以及套细胞淋巴瘤患者的治疗方案。

4 关于实验意义

三药联合为CLL治疗提供了新希望，但我们仍需要进一步关注患者的健康状况。我们也希望寻找以维奈托克为基础的组合药物。如果我们确实看到更多的患者持续多年的微小残留缓解。对于多年治疗无果的患者而言，三药联合治疗可能是最好的选择了。

参考：

Venetoclax (U2-Ven) in Patients with Relapsed/Refractory CLL. Presented at: 2019 ASH Annual Meeting, Orlando, FL, December 7-10, 2019. Abstract 360.