新药有望治疗难治性转移性结直肠癌

在最近发表在JAMA Oncology上的II期研究显示，对于EGFR靶向治疗耐药的转移性结直肠癌（mCRC）患者，与医生选择的治疗方案相比，两种针对表皮生长因子受体（EGFR）的非重叠单克隆抗体（mAb）的混合物Sym004没有改善总体生存。然而，研究人员观察到，特定患者出现临床意义的生存获益，值得进一步研究。

“研究发现，ctDNA分析确定了一部分患者（克隆性RAS、BRAF和EGFR ECD WT），这类患者从Sym004治疗中获得了临床有意义的益处，”西班牙巴塞罗那Clara Montagut博士等表示，“这些研究结果为EGFR靶向治疗耐药特定患者进行Sym004疗效的前瞻性临床验证提供了理论基础。”

根据该研究，对EGFR抑制剂耐药的结直肠癌患者常存在RAS或EGFR细胞外结构域突变。然而，一些EGFR抑制剂难治患者保留了肿瘤EGFR依赖性，这可能是Sym004等药物的靶点。

研究人员称：“Sym004是两种单克隆抗体的混合物，其靶向结构域III上的非重叠表位，其途径抑制比治疗药物cetuximab和panitumumab更完整和持久。”

该研究招募了254名野生型KRAS外显子2结直肠癌患者，这些患者使用标准化疗和EGFR抑制剂治疗无效。患者被随机分配到Sym004每周12mg/kg剂量（A组）、Sym004每周9mg/kg剂量（B组）或研究者选择的疗法。

各组的总生存期无显著差异，A组中位总生存期为7.9个月，B组为10.3个月，C组为9.6个月。

研究人员表示，“目前，由于随机临床试验观察到了中位总生存期的增加，TAS-102和瑞戈非尼（regorafenib）成为结直肠癌（mCRC）患者最后的治疗选择，上述两项早期随机临床试验中，对照组患者接受的是安慰剂治疗，而Sym004研究中为潜在活性对照组，组中患者能够接受卡培他滨（68名患者）、氟尿嘧啶（13名患者）或最佳支持治疗（4名患者）。因此，有理由认为，Sym004在ITT人群中的潜在益处被多数患者接受活性治疗的对照组所掩盖。

然而，对ctDNA的计划分析发现“患者内异质性高”并表明特定患者亚组对Sym004治疗敏感。

通过ctDNA（RAS/BRAF/EGFR ECD-突变阴性）确定的患者亚组分析发现，与研究者选择治疗组（C组）相比，Sym004治疗组（B组）患者的总生存期改善。中位总生存期分别为12.8个月和7.3个月，研究人员由此结论：“在ctDNA分析确定的难治性mCRC患者亚组中，有必要进行Sym004疗效的前瞻性临床验证。”

在经所有标准方案治疗后进展的结直肠癌患者中，瑞戈非尼（regorafenib）是首个显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。2012年，瑞戈非尼（regorafenib）获得美国FDA批准用于治疗：既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）。

根据2018年胃肠病学世界大会上公布的瑞戈非尼（regorafenib）剂量优化研究（ReDOS）的结果，在难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者中，瑞戈非尼（regorafenib）剂量从每天80 mg递增至160 mg的给药策略优于一直按照每天160 mg的剂量开始治疗。

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