沃拉西德尼(Vorasidenib)的说明书

沃拉西德尼(Vorasidenib)为IDH1/IDH2抑制剂，用于成人及≥12岁儿童敏感IDH1/IDH2突变、术后WHO 2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤，成人推荐40mg每日一次口服。

药品名称

通用名称：沃拉西德尼、Vorasidenib

商品名称：Voranigo

适应症

脑肿瘤

用于治疗成人及≥12岁儿童患者中携带对沃拉西德尼(Vorasidenib)敏感的IDH1或IDH2突变的WHO 2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤，且患者已接受手术，包括活检、次全切除或全切除。

为确定IDH突变，应使用FDA批准的检测方法。被FDA指定为治疗胶质瘤的孤儿药。

作用机制

异柠檬酸脱氢酶（IDH）1和IDH2的小分子抑制剂。

抑制IDH1和IDH2的野生型和突变型，包括常见突变如IDH1R132H。

减少致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）产生，并部分恢复细胞分化。

一般注意事项

治疗前筛查

使用FDA批准的检测方法确认肿瘤标本中存在IDH1或IDH2突变。

评估血液生化及肝功能检查（ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶[GGT]、总胆红素和碱性磷酸酶）。

对育龄女性核实妊娠状态。

患者监测

在治疗前2个月每2周监测一次肝功能检查（ALT、AST、GGT、总胆红素和碱性磷酸酶），前2年每月一次，此后按临床指征监测。

用法用量

推荐剂量

儿童脑肿瘤（2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤）

≥12岁且≥40kg：40mg每日一次。

≥12岁且<40kg：20mg每日一次。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

成人脑肿瘤（2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤）

40mg每日一次。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

推荐文章：沃拉西德尼(Vorasidenib)的用药指南

给药方式

口服给药，可与食物同服或空腹服用。整片吞服；不要分割、压碎或咀嚼。

每天同一时间服用沃拉西德尼(Vorasidenib)。

如漏服一次剂量，应尽快在6小时内补服。如漏服超过6小时，则跳过该次剂量，按预定时间服用下一次剂量。

如发生呕吐，不要补服该次剂量；按计划于次日服用下一次剂量。

剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整

（1）减量方案

成人和≥12岁且≥40kg儿童患者第一次剂量减少为20mg每日一次；第二次剂量减少为10mg每日一次；如不能耐受10mg每日一次，则永久停药。

≥12岁且<40kg儿童患者第一次剂量减少为10mg每日一次；如不能耐受10mg每日一次，则永久停药。

（2）肝毒性

2级，即ALT或AST大于3-5倍ULN，且总胆红素未大于2倍ULN。首次发生时，暂停沃拉西德尼(Vorasidenib)直至恢复至≤1级或基线；若在≤28天内恢复，按相同剂量恢复给药；若恢复时间>28天，按降低后的剂量恢复给药。复发时，暂停沃拉西德尼(Vorasidenib)直至恢复至≤1级或基线，并按降低后的剂量恢复给药。

3级，即ALT或AST大于5-20倍ULN，且总胆红素未大于2倍ULN。首次发生时，暂停沃拉西德尼(Vorasidenib)直至恢复至≤1级或基线；若在≤28天内恢复，按降低后的剂量恢复给药（见前述剂量减少方案）；若≤28天内未恢复，则永久停用沃拉西德尼(Vorasidenib)。复发时，永久停用沃拉西德尼(Vorasidenib)。

2级或3级，即任何ALT或AST大于3-20倍ULN且总胆红素大于2倍ULN。首次发生时，暂停沃拉西德尼(Vorasidenib)直至恢复至≤1级或基线；按降低后的剂量恢复给药。复发时，永久停用沃拉西德尼(Vorasidenib)。

4级，即任何ALT或AST大于20倍ULN：永久停用沃拉西德尼(Vorasidenib)。

（3）其他不良反应

3级，首次发生时，暂停沃拉西德尼(Vorasidenib)直至恢复至≤1级或基线；按降低后的剂量恢复给药）。复发时，永久停用沃拉西德尼(Vorasidenib)。

4级，永久停用沃拉西德尼(Vorasidenib)。

2、针对特殊人群的剂量调整

（1）肝功能不全

轻度或中度肝功能不全（Child-PughA级或B级）无需调整剂量。对重度肝功能不全（Child-PughC级）患者监测不良反应，并按推荐调整剂量。

（2）肾功能不全

肌酐清除率>40mL/min无需调整剂量。对肌酐清除率≤40mL/min或需要透析的患者，应密切监测不良反应，并按需调整剂量。

（3）老年患者

不建议进行特定剂量调整。

不良反应

最常见（≥15%）的不良反应包括疲乏、头痛、COVID-19、肌肉骨骼疼痛、腹泻、恶心、癫痫发作。

3级或4级（≥2%）实验室异常包括ALT升高、AST升高、GGT升高、中性粒细胞减少。

推荐文章：沃拉西德尼(Vorasidenib)的副作用汇总

注意事项

1、肝毒性

可能出现肝酶升高，可能导致严重肝脏事件，如肝衰竭或自身免疫性肝炎。在开始沃拉西德尼(Vorasidenib)前监测肝功能检查（AST、ALT、GGT、总胆红素和碱性磷酸酶），治疗前2个月每2周一次；之后至治疗第2年每月一次；此后按临床指征监测；如发生转氨酶升高，应更频繁监测。根据严重程度降低剂量、暂停给药或永久停用沃拉西德尼(Vorasidenib)。

2、胎儿/新生儿毒性和死亡率

根据动物研究，可能造成胎儿伤害。育龄女性应在治疗期间及末次剂量后3个月内使用有效的非激素避孕，因为沃拉西德尼(Vorasidenib)可能降低激素避孕有效性。男性患者如有育龄女性伴侣，也应在该期间使用有效避孕。

禁忌症

无。

特殊人群

1、妊娠

根据动物研究及其作用机制，妊娠期间给予沃拉西德尼(Vorasidenib)可能造成胎儿伤害。告知孕妇潜在胎儿风险，在开始沃拉西德尼(Vorasidenib)前确认妊娠状态。

2、哺乳

尚无沃拉西德尼(Vorasidenib)在人类乳汁中或其对婴儿或泌乳影响的数据。女性在治疗期间及末次剂量后2个月内不要哺乳。

3、具有生育潜能的女性和男性

沃拉西德尼(Vorasidenib)可能造成胎儿伤害，并可能损害两性生育力。治疗期间及末次剂量后3个月内使用有效的非激素避孕，因为沃拉西德尼(Vorasidenib)可能降低激素避孕有效性。男性患者如有育龄女性伴侣，也应在该期间使用避孕。

4、儿童用药

沃拉西德尼(Vorasidenib)获批用于≥12岁、携带IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤儿童患者，与成人相似的暴露量和疾病特征。

<12岁患者的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

老年患者不建议进行特定剂量调整。

6、肝功能不全

轻度或中度肝功能不全（Child-PughA级或B级）无需调整剂量。尚未在重度肝功能不全（Child-PughC级）中研究；应监测不良反应，并按需调整剂量。

7、肾功能不全

肌酐清除率>40mL/min无需调整剂量。对肌酐清除率≤40mL/min或接受透析者，这些人群尚未研究；应监测不良反应，并按需调整剂量。

药物相互作用

主要由CYP1A2代谢，CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A有次要贡献。

诱导CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A4。

抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP），但不抑制P-糖蛋白（P-gp）或有机阴离子转运多肽（OATP）1B1。

不是P-gp、BCRP、OATP1B1和OATP1B3的底物。

影响肝微粒体酶或被肝微粒体酶代谢的药物

强或中度CYP1A2抑制剂：可能增加沃拉西德尼(Vorasidenib)暴露量；应避免合用，或合用时密切监测毒性。

中度CYP1A2诱导剂：可能降低沃拉西德尼(Vorasidenib)暴露量；应避免合用。

CYP3A4底物：沃拉西德尼(Vorasidenib)可能降低CYP3A4底物暴露量。避免与需要稳定药物浓度的CYP3A4底物合用。

特定药物

环丙沙星：使沃拉西德尼(Vorasidenib)暴露量增加1.3-2.5倍。建议避免使用。

氟伏沙明：预测使沃拉西德尼(Vorasidenib)暴露量增加≥5倍。建议避免使用。

激素避孕药：沃拉西德尼(Vorasidenib)可能降低激素避孕药暴露量。建议避免使用；可考虑使用非激素避孕。

奥美拉唑：沃拉西德尼(Vorasidenib)暴露量无临床显著差异。

苯妥英：预测使沃拉西德尼(Vorasidenib)暴露量降低30%-40%。建议避免使用。

利福平：预测使沃拉西德尼(Vorasidenib)暴露量降低30%-40%。建议避免使用。

烟草烟雾：可能降低沃拉西德尼(Vorasidenib)暴露量。建议避免吸烟/烟草烟雾。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：峰血浆浓度和AUC呈剂量比例增加。平均绝对生物利用度为34%。

血浆浓度：稳态时达峰血浆浓度中位时间为2小时（范围0.5至4小时）。每日一次给药后28天内达到稳态。

食物：高脂、高热量餐与空腹状态相比，使峰血浆浓度增加3.1倍，AUC增加1.4倍。低脂、低热量餐与空腹状态相比，使峰血浆浓度增加2.3倍，AUC增加1.4倍。

特殊人群：根据年龄、性别、种族、体重、轻度/中度肝功能不全或轻度肾功能不全，未观察到临床显著药代动力学差异。

2、分布

程度：脑肿瘤/血浆比值为1.6。

血浆蛋白结合率：97%，体外不依赖药物浓度。

3、消除

代谢：主要经CYP1A2代谢，其他若干CYP酶和非CYP途径起次要作用。

消除途径：粪便85%，其中56%为原形药物。尿液4.5%。

半衰期：平均终末半衰期10天。

贮存要求

室温贮存（20℃-25℃；允许在15℃–30℃之间波动）。