FDA批准纳武利尤单抗(Opdivo)+伊匹木单抗(Ipilimumab)作为不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗药物

2025年4月11日，百时美施贵宝公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Opdivo（纳武利尤单抗）联合伊匹木单抗(Ipilimumab)用于治疗成人不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。肝细胞癌是最常见的原发性肝癌。

此项批准基于全球3期随机、开放标签CheckMate-9DW试验的结果，该试验评估了Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)方案与研究者选择的酪氨酸激酶抑制剂单药治疗（仑伐替尼或索拉非尼）在既往未接受过全身性治疗的不可切除或转移性HCC患者中的疗效。在该试验中，与对照组相比，Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)显示出具有统计学显著意义的总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。该试验是唯一一项支持FDA批准、显示相较于该对照组具有更优结果的试验。

CheckMate-9DW试验研究者、曾在MedStar乔治城大学医院工作的AiwuRuthHe医学博士兼哲学博士表示：“考虑到过去四十年间肝癌的发病率增加了两倍，而HCC患者的预后仍然很差，CheckMate-9DW的获批对患者来说是一项重要的进步。一种显示出深度缓解的新型一线治疗选择问世，可以为患有此类肝癌的成人提供长期的总生存获益，并可能有助于解决未被满足的医疗需求。鉴于试验证据的力度，特别是考虑到选择并执行了强有力的对照组，我相信Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)有潜力成为不可切除或转移性HCC患者一线治疗的标准方案。”

在CheckMate-9DW试验中，对照组中85%的患者接受了仑伐替尼治疗，15%的患者接受了索拉非尼治疗。Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)组（335例）的中位总生存期（mOS）为23.7个月（95%置信区间：18.8-29.4），而仑伐替尼或索拉非尼组（333例）为20.6个月（95%置信区间：17.5-22.5；风险比=0.79；95%置信区间：0.65-0.96；P=0.0180），死亡风险降低了21%。Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)组的三年总生存率为38%，而仑伐替尼或索拉非尼单药治疗组为24%。该试验还显示，Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)组的缓解更深，其客观缓解率（ORR）为36.1%（95%置信区间：31-41.5），而仑伐替尼或索拉非尼组为13.2%（95%置信区间：9.8-17.3；P<0.0001；完全缓解率分别为6.9%对1.8%；部分缓解率分别为29.3%对11.4%）。Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)组的缓解持续时间更长，中位缓解持续时间（mDOR）为30.4个月（95%置信区间：21.2-未达到），而仑伐替尼或索拉非尼组为12.9个月（95%置信区间：10.2-31.2）。缓解持续时间不包括在统计分层检验中，因此不是具有把握度的终点。Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)的安全性特征已明确，未发现新的安全性信号。

Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)具有以下警告和注意事项：严重和致命的免疫介导的不良反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎和肝毒性、内分泌病变、伴有肾功能不全的肾炎、皮肤不良反应、其他免疫介导的不良反应；输注相关反应；异基因造血干细胞移植（HSCT）的并发症；胚胎-胎儿毒性；以及在多发性骨髓瘤患者中将Opdivo添加到沙利度胺类似物和地塞米松方案中时观察到的死亡率增加（不推荐在对照临床试验之外使用）。请参阅下文的重要安全性信息部分。

百时美施贵宝肿瘤商业化高级副总裁WendyShortBartie表示：“将Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)带给HCC患者作为一线治疗，证明了我们致力于研究并为癌症患者带来重要进展的持续承诺。今天的批准建立在我们双免疫疗法传承及其多年来为患者带来的价值之上。我们非常激动能为这一重要疗法新增此适应症——这是我们本周内在胃肠领域获得的第二个Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)的批准——并期待为有需要的患者提供新的一线治疗选择。”

Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)方案曾于2020年基于1/2期CheckMate-040试验的结果获得美国FDA的加速批准，并已成为既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者的既定二线治疗方案。今天的FDA决定基于CheckMate-9DW试验的结果，将现有适应症转为完全批准，并将适应症扩展到一线治疗。

关于CheckMate-9DW试验

CheckMate-9DW是一项3期随机、开放标签试验，评估Opdivo®（纳武利尤单抗）联合伊匹木单抗(Ipilimumab)®（伊匹木单抗）方案与研究者选择的仑伐替尼或索拉非尼单药治疗在既往未接受过全身性治疗的不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）患者中的疗效。在该试验中，668名患者被随机分配接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)静脉输注（Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg，每三周一次，最多四剂，随后Opdivo单药480mg每四周一次，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或最长治疗两年），或对照组中的单药仑伐替尼（若体重<60kg，每日口服8mg；若体重≥60kg，每日口服12mg）或索拉非尼（每日口服400mg，每日两次）。试验的主要终点是总生存期，关键次要终点包括客观缓解率和症状恶化时间。该研究并非设计用于独立比较Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)与仑伐替尼，或Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)与索拉非尼。

CheckMate-9DW试验的特定安全性特征

CheckMate-9DW试验的安全性分析纳入了657名患者，其中332名接受了Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗。在接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，53%发生了严重不良反应。在接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，≥2%报告的最常见的非肝脏相关严重不良反应为腹泻/结肠炎（4.5%）、胃肠道出血（3%）和皮疹（2.4%）。

在接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，17%发生了肝脏相关严重不良反应，其中16%的患者发生3-4级事件。在接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，≥1%报告的最常见的全等级肝脏相关严重不良反应为免疫介导的肝炎（3%）、AST/ALT升高（3%）、肝衰竭（2.4%）、腹水（2.4%）和肝毒性（1.2%）。

在接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，有12名患者（3.6%）发生了致命不良反应；其中包括4名（1.2%）死于免疫介导或自身免疫性肝炎的患者和4名（1.2%）死于肝衰竭的患者。在接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，27%因不良反应而永久停药。导致超过1%的患者永久停药的不良反应包括免疫介导的肝炎（1.8%）、腹泻/结肠炎（1.8%）和肝衰竭（1.2%）。

关于肝细胞癌

肝细胞癌（HCC）是一种原发性肝癌，是成人中最常见的肝癌形式。肝癌是美国癌症死亡的第六大原因。HCC通常在晚期被诊断，通常与预后不良相关，且有效治疗选择有限。预计2025年美国约有42,240人被诊断患有肝癌，约30,090人将死于肝癌。自1980年以来，美国的肝癌发病率增加了两倍，自那时起死亡人数也翻了一番。HCC通常发生在患有肝炎病毒感染或肝硬化的患者中。虽然大多数HCC病例是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染引起的，但代谢综合征和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的患病率正在上升，预计将导致HCC发病率的增加。

适应症

Opdivo（纳武利尤单抗）联合伊匹木单抗(Ipilimumab)适用于成人不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。

Opdivo（纳武利尤单抗）联合伊匹木单抗(Ipilimumab)适用于既往接受过索拉非尼治疗的成人不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者的治疗。

重要安全性信息

严重和致命的免疫介导的不良反应

此处列出的免疫介导的不良反应可能未包含所有可能的严重和致命的免疫介导的不良反应。

免疫介导的不良反应可能严重或致命，可发生在任何器官系统或组织。虽然免疫介导的不良反应通常在治疗期间出现，但也可在停用Opdivo或伊匹木单抗(Ipilimumab)后发生。早期识别和管理对于确保Opdivo或伊匹木单抗(Ipilimumab)的安全使用至关重要。监测可能作为潜在免疫介导不良反应临床表现的体征和症状。在基线和Opdivo治疗期间以及每次伊匹木单抗(Ipilimumab)给药前评估临床生化指标，包括肝酶、肌酐、促肾上腺皮质激素水平和甲状腺功能。对于疑似免疫介导的不良反应，启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医疗管理，包括酌情进行专科会诊。

根据严重程度暂停或永久停用Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)。通常，如果需要中断或停用Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)，应给予全身性皮质类固醇治疗（泼尼松1至2mg/kg/天或等效剂量），直至改善至1级或以下。改善至1级或以下后，开始皮质类固醇减量，并在至少1个月内逐渐减停。对于皮质类固醇治疗无法控制的免疫介导不良反应患者，可考虑使用其他全身性免疫抑制剂。针对不一定需要全身性类固醇的不良反应（例如，内分泌病变和皮肤反应）的毒性管理指南如下讨论。

免疫介导的肺炎

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起免疫介导的肺炎。既往接受过胸部放疗的患者肺炎发生率更高。在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，7%（31/456）的患者发生免疫介导的肺炎，包括4级（0.2%）、3级（2.0%）和2级（4.4%）。

免疫介导的结肠炎

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起免疫介导的结肠炎，可能是致命的。结肠炎定义中包含的一个常见症状是腹泻。在皮质类固醇难治性免疫介导结肠炎患者中，曾有巨细胞病毒（CMV）感染/再激活的报告。对于皮质类固醇难治性结肠炎，考虑重复感染性检查以排除其他病因。在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，25%（115/456）的患者发生免疫介导的结肠炎，包括4级（0.4%）、3级（14%）和2级（8%）。

免疫介导的肝炎和肝毒性

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起免疫介导的肝炎。在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，15%（70/456）的患者发生免疫介导的肝炎，包括4级（2.4%）、3级（11%）和2级（1.8%）。

免疫介导的内分泌病变

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起原发性或继发性肾上腺功能不全、免疫介导的垂体炎、免疫介导的甲状腺疾病以及可能表现为糖尿病酮症酸中毒的1型糖尿病。根据严重程度暂停Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)。对于2级或更高级别的肾上腺功能不全，启动对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代。

垂体炎可能表现为与占位效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可导致垂体功能减退症；根据临床指征启动激素替代。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌病变。甲状腺功能亢进症之后可能出现甲状腺功能减退症；根据临床指征启动激素替代或药物管理。监测患者是否出现高血糖或其他糖尿病体征和症状；根据临床指征启动胰岛素治疗。

在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，8%（35/456）发生肾上腺功能不全，包括4级（0.2%）、3级（2.4%）和2级（4.2%）。

在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，9%（42/456）发生垂体炎，包括3级（2.4%）和2级（6%）。

在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，9%（42/456）的患者发生甲状腺功能亢进症，包括3级（0.9%）和2级（4.2%）。

在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，20%（91/456）的患者发生甲状腺功能减退症，包括3级（0.4%）和2级（11%）。

免疫介导的伴有肾功能不全的肾炎

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起免疫介导的肾炎。

免疫介导的皮肤不良反应

Opdivo可引起免疫介导的皮疹或皮炎。使用PD-1/PD-L1阻断抗体曾发生剥脱性皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹。局部使用润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻至中度非剥脱性皮疹。

伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起免疫介导的皮疹或皮炎，包括大疱性和剥脱性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹。局部使用润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻至中度非大疱性/剥脱性皮疹。

根据严重程度暂停或永久停用Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)。

在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，28%（127/456）的患者发生免疫介导的皮疹，包括3级（4.8%）和2级（10%）。

其他免疫介导的不良反应

在接受Opdivo单药治疗或Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，以下具有临床意义的免疫介导不良反应发生率为<1%（除非另有说明），或曾随其他PD-1/PD-L1阻断抗体的使用而报告。其中一些不良反应已报告出现严重或致命病例：心脏/血管：心肌炎、心包炎、血管炎；神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括加重）、格林-巴利综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变。

眼部：可能发生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症性毒性反应；胃肠道：胰腺炎（包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高）、胃炎、十二指肠炎；肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多发性肌炎、横纹肌溶解症及其后遗症（包括肾衰竭）、关节炎、风湿性多肌痛；内分泌：甲状旁腺功能减退症；其他（血液学/免疫学）：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池病）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥、其他移植（包括角膜移植）排斥。

除了上面列出的免疫介导的不良反应外，在伊匹木单抗(Ipilimumab)单药治疗或与Opdivo联合治疗的临床试验中，除非另有说明，以下具有临床意义的免疫介导不良反应（部分结局为致命）发生在<1%的患者中：神经系统：自身免疫性神经病变（2%）、肌无力综合征/重症肌无力、运动功能障碍；心血管：血管病变、颞动脉炎；眼部：眼睑炎、巩膜外层炎、眼眶肌炎、巩膜炎；胃肠道：胰腺炎（1.3%）；其他（血液学/免疫学）：结膜炎、血细胞减少症（2.5%）、嗜酸性粒细胞增多症（2.1%）、多形性红斑、过敏性血管炎、神经感觉性听力减退、银屑病。

某些眼部免疫介导不良反应病例可能与视网膜脱离有关。可能发生不同程度的视力障碍，包括失明。如果葡萄膜炎与其他免疫介导不良反应同时发生，应考虑伏格特-小柳-原田综合征样表现（已在接受Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)的患者中观察到），因为这可能需要使用全身性皮质类固醇治疗以降低永久性视力丧失的风险。

输注相关反应

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起严重的输注相关反应。对于发生严重（3级）或危及生命（4级）输注相关反应的患者，停用Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)。对于发生轻度（1级）或中度（2级）输注相关反应的患者，中断输注或减慢输注速度。在HCC患者接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的治疗中，8%（4/49）的患者发生输注相关反应。

异基因造血干细胞移植的并发症

在Opdivo或伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗之前或之后接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者可能发生致命和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、减低强度预处理后的肝静脉闭塞病以及需要类固醇治疗的发热综合征（未确定感染原因）。即使在Opdivo或伊匹木单抗(Ipilimumab)与异基因HSCT之间进行了介入治疗，这些并发症仍可能发生。

密切监测患者是否有移植相关并发症的迹象并及时干预。在异基因HSCT之前或之后，考虑使用Opdivo或伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的获益与风险。

胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制和动物研究结果，当给予孕妇时，Opdivo或伊匹木单抗(Ipilimumab)可能对胎儿造成伤害。伊匹木单抗(Ipilimumab)的影响在妊娠中期和晚期可能更大。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生育潜力的女性在Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗期间以及最后一次给药后至少5个月内使用有效的避孕措施。

将Opdivo添加到沙利度胺类似物和地塞米松方案中时，多发性骨髓瘤患者的死亡率增加。

在多发性骨髓瘤患者的随机临床试验中，将Opdivo添加到沙利度胺类似物联合地塞米松方案中导致死亡率增加。不推荐在对照临床试验之外使用PD-1或PD-L1阻断抗体联合沙利度胺类似物和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。

哺乳

尚无关于Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)或伊匹木单抗(Ipilimumab)在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。由于可能对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应，建议女性在治疗期间以及最后一次给药后5个月内不要进行母乳喂养。

严重不良反应

在CheckMate-9DW试验中，接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者（332例）中，53%发生了严重不良反应。

在接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，≥2%报告的最常见的非肝脏相关严重不良反应为腹泻/结肠炎（4.5%）、胃肠道出血（3%）和皮疹（2.4%）。

在接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，17%发生了肝脏相关严重不良反应，其中16%的患者发生3-4级事件。

在接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，≥1%报告的最常见的全等级肝脏相关严重不良反应为免疫介导的肝炎（3%）、AST/ALT升高（3%）、肝衰竭（2.4%）、腹水（2.4%）和肝毒性（1.2%）。

在接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，有12名患者（3.6%）发生了致命不良反应；其中包括4名（1.2%）死于免疫介导或自身免疫性肝炎的患者和4名（1.2%）死于肝衰竭的患者。

在CheckMate-040试验中，接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者（49例）中，59%发生了严重不良反应。≥4%的患者报告的严重不良反应为发热、腹泻、贫血、AST升高、肾上腺功能不全、腹水、食管静脉曲张出血、低钠血症、血胆红素升高和肺炎。

常见不良反应

在CheckMate-9DW试验中，接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者（332例）中最常见的不良反应（>20%）为皮疹（36%）、瘙痒（34%）、疲劳（33%）和腹泻（25%）。

在CheckMate-040试验中，接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者（49例）中最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（53%）、瘙痒（53%）、肌肉骨骼疼痛（41%）、腹泻（39%）、咳嗽（37%）、食欲减退（35%）、疲劳（27%）、发热（27%）、腹痛（22%）、头痛（22%）、恶心（20%）、头晕（20%）、甲状腺功能减退症（20%）和体重减轻（20%）。