FDA批准纳武利尤单抗(Opdivo)+伊匹木单抗(Ipilimumab)用于治疗既往未接受过治疗的高度微卫星不稳定性或错配修复缺陷的不可切除或转移性结直肠癌患者

2025年4月8日，百时美施贵宝公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准纳武利尤单抗(Opdivo)联合伊匹木单抗(Ipilimumab)用于治疗成人及12岁及以上儿童患者的不可切除或高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）的一线治疗。

此项批准基于CheckMate-8HW试验，该试验是针对MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）患者进行的免疫治疗领域规模最大的3期试验（共839名患者），评估了Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)（354例）对比Opdivo单药（353例）在全线治疗中的疗效，以及Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)（202例）对比研究者选择的化疗（101例）（mFOLFOX-6或FOLFIRI，联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗）在一线治疗中的疗效。经盲态独立中央审查评估，Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)达到了双重主要终点：在全线治疗中对比Opdivo单药的无进展生存期，以及在一线治疗中对比化疗的无进展生存期。此项批准比2025年6月23日的处方药使用者付费法案目标日期提前了两个多月，此前FDA已授予该申请突破性疗法认定和优先审评资格。

CheckMate-8HW试验研究者、南加州大学诺里斯综合癌症中心研究项目副主任兼胃肠道癌症项目负责人Heinz-JosefLenz医学博士表示：“对于既往未接受过治疗的MSI-H/dMMR不可切除或转移性结直肠癌患者，需要更多的治疗选择，例如双免疫疗法方案。这是一种侵袭性癌症，治疗难度可能特别大。CheckMate-8HW试验中有意义的结局强调，启动纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫联合治疗如何能带来显著的生存获益。此批准有可能重新定义这类结直肠癌患者的传统治疗方法。”

在CheckMate-8HW试验中，在既往未接受过免疫治疗的患者中，Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)相比Opdivo单药在全线治疗中将疾病进展或死亡风险降低了38%（风险比0.62；95%置信区间0.48–0.81；P=0.0003）。在评估无进展生存期这一双重主要终点时，该试验显示，Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)组的中位无进展生存期尚未达到（95%置信区间：53.8-不可估计），而Opdivo单药组为39.3个月（95%置信区间：22.1-不可估计）。

Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)组在12、24和36个月时的无进展生存率数值上也高于Opdivo单药组（分别为76%对63%、71%对56%、68%对51%）。在显示Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)对比Opdivo单药无进展生存率的Kaplan-Meier曲线上，观察到在2个月时早期分离，并在3年时持续存在。

Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)也达到了一个关键次要终点，即经盲态独立中央审查评估的客观缓解率优于Opdivo单药（296例中71%对286例中58%；P=0.0011）。

在发生于≥10%患者的最常见的全因不良反应中，Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)组与Opdivo单药组观察到的3-4级不良反应发生率相似。双免疫联合治疗的安全性特征与先前报告的数据一致，观察到的不良反应可通过既定方案进行管理，未发现新的安全性信号。更多安全性信息可在Opdivo的美国完整处方信息中找到。

CheckMate-8HW试验中Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)对比化疗组的结果显示，与化疗相比，该联合方案在一线治疗中将癌症进展或死亡风险降低了79%（风险比0.21；95%置信区间：0.14-0.32；P<0.0001）。该组还评估了另一双重主要终点无进展生存期，Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)组的中位无进展生存期尚未达到（95%置信区间：38.4-不可估计），而化疗组为5.8个月（95%置信区间：4.4-7.8）。Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)组在12个月和24个月时的无进展生存率数值上均高于化疗组（分别为79%对21%和72%对14%）。比较Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)与化疗的无进展生存率的Kaplan-Meier曲线显示，在3个月时出现早期分离，并持续到2年。

Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)方案代表了首个在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中，相比Opdivo单药和化疗显示出显著疗效优势的双免疫检查点抑制剂联合方案。

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)具有以下警告和注意事项：严重和致命的免疫介导的不良反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎和肝毒性、内分泌病变、伴有肾功能不全的肾炎、皮肤不良反应、其他免疫介导的不良反应；输注相关反应；异基因造血干细胞移植的并发症；胚胎-胎儿毒性；以及在多发性骨髓瘤患者中将Opdivo添加到沙利度胺类似物和地塞米松方案中时观察到的死亡率增加（不推荐在对照临床试验之外使用）。请参阅下文的重要安全性信息部分。

百时美施贵宝肿瘤商业化高级副总裁WendyShortBartie表示：“此次批准标志着我们在胃肠领域基于Opdivo的治疗获得的第九个适应症。我们正在见证双免疫疗法在治疗胃肠癌方面的变革潜力。MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者面临着高度未满足的医疗需求，Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)是一线治疗中一种重要的新方法。这一里程碑能为患者带来希望，并强调了我们继续为更多患者提供新治疗选择的承诺。”

全球结肠癌协会主席NicoleSheahan表示：“结直肠癌是美国男性和女性合计中第三大最常见的确诊癌症和第二大最常见的癌症相关死因，而且令人担忧的趋势显示，50岁以下人群的发病率正在上升。尽管结直肠癌很普遍，但仍然存在高度未满足的医疗需求，这凸显了对更多治疗选择的迫切需求。我们对FDA的这一批准感到非常兴奋，因为Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者提供了一种令人振奋的新的一线治疗方法。”

Opdivo作为单药或联合伊匹木单抗(Ipilimumab)，此前已获加速批准用于在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的MSI-H/dMMR结直肠癌成人及12岁以上儿童患者。今天的FDA决定基于CheckMate-8HW试验，将Opdivo单药的这一二线适应症转为完全批准，并将Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)的适应症扩展到一线治疗。

关于CheckMate-8HW试验

CheckMate-8HW是一项3期、随机、多中心、开放标签试验，评估Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)对比Opdivo单药或化疗（mFOLFOX-6或FOLFIRI，联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗）在不可切除的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效。

在CheckMate-8HW研究中，839名患者被随机分配接受Opdivo单药（Opdivo240mg每2周一次，共6剂，随后Opdivo480mg每4周一次）、Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)（Opdivo240mg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次，共4剂，随后Opdivo480mg每4周一次）或研究者选择的化疗。试验的双重主要终点是经盲态独立中央审查评估的Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)对比Opdivo单药在全线治疗中的无进展生存期，以及Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)对比化疗在一线治疗中的无进展生存期。

该研究正在进行中，以评估各种次要终点，包括总生存期，百时美施贵宝将继续与研究研究者合作，在未来提供这些数据和更长期的随访结果。

CheckMate-8HW试验的特定安全性特征

CheckMate-8HW试验的安全性分析纳入了288名患者，其中200名接受了Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗。接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，46%发生了严重不良反应。

在接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，≥1%报告的最常见严重不良反应为肾上腺功能不全（2.8%）、垂体炎（2.8%）、腹泻（2.0%）、腹痛（2.0%）、小肠梗阻（2.0%）、肺炎（1.7%）、急性肾损伤（1.4%）、免疫介导的小肠结肠炎（1.4%）、肺炎（1.4%）、结肠炎（1.1%）、大肠梗阻（1.1%）和尿路感染（1.1%）。

在接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，≥20%报告的最常见不良反应为疲劳、腹泻、瘙痒、腹痛、肌肉骨骼疼痛和恶心。接受Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中有2名（0.6%）发生了致命不良反应；分别包括心肌炎和肺炎各1例。19%的患者因不良反应停用了Opdivo和/或伊匹木单抗(Ipilimumab)，48%的患者因此延迟用药。

关于结直肠癌

结直肠癌（CRC）是在结肠或直肠中发展的癌症，结肠和直肠是人体消化或胃肠系统的一部分。预计2025年美国将有超过154,000例新确诊病例，CRC是第三大最常见的确诊癌症。趋势显示，50岁以下人群的发病率正在增加，自2000年代中期以来，55岁以下人群的死亡率有所上升。当修复DNA复制中错配错误的蛋白质缺失或无功能时，就会发生错配修复缺陷（dMMR），导致高度微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤。高达7%的转移性结直肠癌患者具有MSI-H/dMMR肿瘤，并且接受标准化疗通常预后不良。

适应症

纳武利尤单抗(Opdivo)联合伊匹木单抗(Ipilimumab)适用于治疗12岁及以上患有不可切除或高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）的成人和儿童患者。

纳武利尤单抗(Opdivo)作为单药适用于治疗12岁及以上患有不可切除或高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC），且在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的成人和儿童患者。

纳武利尤单抗(Opdivo)联合伊匹木单抗(Ipilimumab)适用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的成人肝细胞癌（HCC）患者。该适应症基于客观缓解率和缓解持续时间获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。

纳武利尤单抗(Opdivo)适用于治疗既往接受过氟嘧啶和铂类化疗后的不可切除的晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者。

纳武利尤单抗(Opdivo)适用于接受新辅助放化疗后有残留病理病变的、完全切除的食管癌或胃食管连接部癌成人患者的辅助治疗。

纳武利尤单抗(Opdivo)联合含氟嘧啶和铂类的化疗适用于不可切除的晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者的一线治疗。

纳武利尤单抗(Opdivo)联合伊匹木单抗(Ipilimumab)适用于不可切除的晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者的一线治疗。

纳武利尤单抗(Opdivo)联合含氟嘧啶和铂类的化疗适用于晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌成人患者的治疗。

重要安全性信息

严重和致命的免疫介导的不良反应

此处列出的免疫介导的不良反应可能未包含所有可能的严重和致命的免疫介导的不良反应。

免疫介导的不良反应可能严重或致命，可发生在任何器官系统或组织。虽然免疫介导的不良反应通常在治疗期间出现，但也可在停用Opdivo或伊匹木单抗(Ipilimumab)后发生。早期识别和管理对于确保Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)的安全使用至关重要。监测可能作为潜在免疫介导不良反应临床表现的体征和症状。

在基线和Opdivo治疗期间以及每次伊匹木单抗(Ipilimumab)给药前评估临床生化指标，包括肝酶、肌酐、促肾上腺皮质激素水平和甲状腺功能。对于疑似免疫介导的不良反应，启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医疗管理，包括酌情进行专科会诊。

根据严重程度暂停或永久停用Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)。通常，如果需要中断或停用Opdivo或伊匹木单抗(Ipilimumab)，应给予全身性皮质类固醇治疗（泼尼松1至2mg/kg/天或等效剂量），直至改善至1级或以下。改善至1级或以下后，开始皮质类固醇减量，并在至少1个月内逐渐减停。

对于皮质类固醇治疗无法控制的免疫介导不良反应患者，可考虑使用其他全身性免疫抑制剂。针对不一定需要全身性类固醇的不良反应（例如，内分泌病变和皮肤反应）的毒性管理指南如下讨论。

免疫介导的肺炎

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起免疫介导的肺炎。既往接受过胸部放疗的患者肺炎发生率更高。在接受Opdivo单药治疗的患者中，3.1%（61/1994）的患者发生免疫介导的肺炎，包括4级（<0.1%）、3级（0.9%）和2级（2.1%）。

在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，7%（31/456）的患者发生免疫介导的肺炎，包括4级（0.2%）、3级（2.0%）和2级（4.4%）。在接受Opdivo3mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次的患者中，3.9%（26/666）的患者发生免疫介导的肺炎，包括3级（1.4%）和2级（2.6%）。

免疫介导的结肠炎

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起免疫介导的结肠炎，可能是致命的。结肠炎定义中包含的一个常见症状是腹泻。在皮质类固醇难治性免疫介导结肠炎患者中，曾有巨细胞病毒感染/再激活的报告。对于皮质类固醇难治性结肠炎，考虑重复感染性检查以排除其他病因。在接受Opdivo单药治疗的患者中，2.9%（58/1994）的患者发生免疫介导的结肠炎，包括3级（1.7%）和2级（1%）。

在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，25%（115/456）的患者发生免疫介导的结肠炎，包括4级（0.4%）、3级（14%）和2级（8%）。在接受Opdivo3mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次的患者中，9%（60/666）的患者发生免疫介导的结肠炎，包括3级（4.4%）和2级（3.7%）。

免疫介导的肝炎和肝毒性

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起免疫介导的肝炎。在接受Opdivo单药治疗的患者中，1.8%（35/1994）的患者发生免疫介导的肝炎，包括4级（0.2%）、3级（1.3%）和2级（0.4%）。在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，15%（70/456）的患者发生免疫介导的肝炎，包括4级（2.4%）、3级（11%）和2级（1.8%）。在接受Opdivo3mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次的患者中，7%（48/666）的患者发生免疫介导的肝炎，包括4级（1.2%）、3级（4.9%）和2级（0.4%）。

免疫介导的内分泌病变

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起原发性或继发性肾上腺功能不全、免疫介导的垂体炎、免疫介导的甲状腺疾病以及可能表现为糖尿病酮症酸中毒的1型糖尿病。根据严重程度暂停Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)。对于2级或更高级别的肾上腺功能不全，启动对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代。

垂体炎可能表现为与占位效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可导致垂体功能减退症；根据临床指征启动激素替代。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌病变。甲状腺功能亢进症之后可能出现甲状腺功能减退症；根据临床指征启动激素替代或药物管理。监测患者是否出现高血糖或其他糖尿病体征和症状；根据临床指征启动胰岛素治疗。

在接受Opdivo单药治疗的患者中，1%（20/1994）发生肾上腺功能不全，包括3级（0.4%）和2级（0.6%）。在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，8%（35/456）发生肾上腺功能不全，包括4级（0.2%）、3级（2.4%）和2级（4.2%）。在接受Opdivo3mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次的患者中，7%（48/666）的患者发生肾上腺功能不全，包括4级（0.3%）、3级（2.5%）和2级（4.1%）。

在接受Opdivo单药治疗的患者中，0.6%（12/1994）的患者发生垂体炎，包括3级（0.2%）和2级（0.3%）。

在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，9%（42/456）发生垂体炎，包括3级（2.4%）和2级（6%）。在接受Opdivo3mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次的患者中，4.4%（29/666）的患者发生垂体炎，包括4级（0.3%）、3级（2.4%）和2级（0.9%）。

在接受Opdivo单药治疗的患者中，0.6%（12/1994）的患者发生甲状腺炎，包括2级（0.2%）。在接受Opdivo3mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次的患者中，2.7%（22/666）的患者发生甲状腺炎，包括3级（4.5%）和2级（2.2%）。

在接受Opdivo单药治疗的患者中，2.7%（54/1994）的患者发生甲状腺功能亢进症，包括3级（<0.1%）和2级（1.2%）。在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，9%（42/456）的患者发生甲状腺功能亢进症，包括3级（0.9%）和2级（4.2%）。在接受Opdivo3mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次的患者中，12%（80/666）的患者发生甲状腺功能亢进症，包括3级（0.6%）和2级（4.5%）。

在接受Opdivo单药治疗的患者中，8%（163/1994）的患者发生甲状腺功能减退症，包括3级（0.2%）和2级（4.8%）。在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，20%（91/456）的患者发生甲状腺功能减退症，包括3级（0.4%）和2级（11%）。在接受Opdivo3mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次的患者中，18%（122/666）的患者发生甲状腺功能减退症，包括3级（0.6%）和2级（11%）。

在接受Opdivo单药治疗的患者中，0.9%（17/1994）的患者发生糖尿病，包括3级（0.4%）和2级（0.3%），以及2例糖尿病酮症酸中毒。在接受Opdivo3mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次的患者中，2.7%（15/666）的患者发生糖尿病，包括4级（0.6%）、3级（0.3%）和2级（0.9%）。

免疫介导的伴有肾功能不全的肾炎

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起免疫介导的肾炎。在接受Opdivo单药治疗的患者中，1.2%（23/1994）的患者发生免疫介导的肾炎和肾功能不全，包括4级（<0.1%）、3级（0.5%）和2级（0.6%）。在接受Opdivo3mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次的患者中，4.1%（27/666）的患者发生免疫介导的伴有肾功能不全的肾炎，包括4级（0.6%）、3级（1.1%）和2级（2.2%）。

免疫介导的皮肤不良反应

Opdivo可引起免疫介导的皮疹或皮炎。使用PD-1/PD-L1阻断抗体曾发生剥脱性皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹。局部使用润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻至中度非剥脱性皮疹。

伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起免疫介导的皮疹或皮炎，包括大疱性和剥脱性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹。局部使用润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻至中度非大疱性/剥脱性皮疹。

根据严重程度暂停或永久停用Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)。

在接受Opdivo单药治疗的患者中，9%（171/1994）的患者发生免疫介导的皮疹，包括3级（1.1%）和2级（2.2%）。在接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的患者中，28%（127/456）的患者发生免疫介导的皮疹，包括3级（4.8%）和2级（10%）。在接受Opdivo3mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次的患者中，16%（108/666）的患者发生免疫介导的皮疹，包括3级（3.5%）和2级（4.2%）。

其他免疫介导的不良反应

在接受Opdivo单药治疗或Opdivo联合伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的患者中，以下具有临床意义的免疫介导不良反应发生率为<1%（除非另有说明），或曾随其他PD-1/PD-L1阻断抗体的使用而报告。其中一些不良反应已报告出现严重或致命病例：心脏/血管：心肌炎、心包炎、血管炎；神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括加重）、格林-巴利综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变。

眼部：可能发生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症性毒性反应；胃肠道：胰腺炎（包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高）、胃炎、十二指肠炎；肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多发性肌炎、横纹肌溶解症及其后遗症（包括肾衰竭）、关节炎、风湿性多肌痛；内分泌：甲状旁腺功能减退症；其他（血液学/免疫学）：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池病）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥、其他移植（包括角膜移植）排斥。

除了上面列出的免疫介导的不良反应外，在伊匹木单抗(Ipilimumab)单药治疗或与Opdivo联合治疗的临床试验中，除非另有说明，以下具有临床意义的免疫介导不良反应（部分结局为致命）发生在<1%的患者中：神经系统：自身免疫性神经病变（2%）、肌无力综合征/重症肌无力、运动功能障碍；心血管：血管病变、颞动脉炎；眼部：眼睑炎、巩膜外层炎、眼眶肌炎、巩膜炎；胃肠道：胰腺炎（1.3%）；其他（血液学/免疫学）：结膜炎、血细胞减少症（2.5%）、嗜酸性粒细胞增多症（2.1%）、多形性红斑、过敏性血管炎、神经感觉性听力减退、银屑病。

某些眼部免疫介导不良反应病例可能与视网膜脱离有关。可能发生不同程度的视力障碍，包括失明。如果葡萄膜炎与其他免疫介导不良反应同时发生，应考虑伏格特-小柳-原田综合征样表现（已在接受Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)的患者中观察到），因为这可能需要使用全身性皮质类固醇治疗以降低永久性视力丧失的风险。

输注相关反应

Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可引起严重的输注相关反应。对于发生严重（3级）或危及生命（4级）输注相关反应的患者，停用Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)。对于发生轻度（1级）或中度（2级）输注相关反应的患者，中断输注或减慢输注速度。在接受Opdivo单药治疗60分钟输注的患者中，6.4%（127/1994）的患者发生输注相关反应。在另一项试验中，患者分别接受Opdivo单药60分钟输注或30分钟输注，输注相关反应的发生率分别为2.2%（8/368）和2.7%（10/369）。此外，分别有0.5%（2/368）和1.4%（5/369）的患者在输注后48小时内出现导致剂量延迟、永久停药或暂停使用Opdivo的不良反应。在HCC患者接受Opdivo1mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)3mg/kg每3周一次的治疗中，8%（4/49）的患者发生输注相关反应。在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者接受Opdivo3mg/kg联合伊匹木单抗(Ipilimumab)1mg/kg每3周一次的治疗中，4.2%（5/119）的患者发生输注相关反应。

异基因造血干细胞移植的并发症

在Opdivo或伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗之前或之后接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者可能发生致命和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、减低强度预处理后的肝静脉闭塞病以及需要类固醇治疗的发热综合征（未确定感染原因）。即使在Opdivo或伊匹木单抗(Ipilimumab)与异基因HSCT之间进行了介入治疗，这些并发症仍可能发生。

密切监测患者是否有移植相关并发症的迹象并及时干预。在异基因HSCT之前或之后，考虑使用Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗的获益与风险。

胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制和动物研究结果，当给予孕妇时，Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)可能对胎儿造成伤害。伊匹木单抗(Ipilimumab)的影响在妊娠中期和晚期可能更大。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生育潜力的女性在Opdivo和伊匹木单抗(Ipilimumab)治疗期间以及最后一次给药后至少5个月内使用有效的避孕措施。

将Opdivo添加到沙利度胺类似物和地塞米松方案中时，多发性骨髓瘤患者的死亡率增加。

在多发性骨髓瘤患者的随机临床试验中，将Opdivo添加到沙利度胺类似物联合地塞米松方案中导致死亡率增加。不推荐在对照临床试验之外使用PD-1或PD-L1阻断抗体联合沙利度胺类似物和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。

哺乳

尚无关于Opdivo或伊匹木单抗(Ipilimumab)在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。由于可能对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应，建议女性在治疗期间以及最后一次给药后5个月内不要进行母乳喂养。