莱洛替尼对比化疗治疗至少经二线治疗失败、 EGFR 过表达的晚期食管鳞癌的随机、对照、开放、多中心 III 期临床试验

1 18 岁≤年龄≤80 岁，性别不限； 

2 经组织学或细胞学确诊的食管鳞癌，且局部晚期不可切除或远处转移; 

3 ECOG 体力状况评分为 0~1 分; 

4 预期生存期≥3 个月; 

5 至少经二线治疗失败的患者。治疗失败定义为治疗过程中或治疗后疾 病进展(需有影像学证据或临床证据)或因无法耐受的不良反应而结 束治疗。注: ？ 既往治疗应至少包括一个含铂方案或含紫衫类方案化疗; ？ 每一线治疗包括给药时间≥1 个治疗周期的一种或多种药物; ？ 对于新辅助/辅助治疗(化疗或放化疗)，如果在治疗期间或停止治 疗后 6 个月内发生疾病进展，应将其算作一个治疗线数; ？ 因无法耐受不良反应而提前结束治疗，其不耐受的不良反应是指≥3 级的血液性毒性或≥3 级的非血液毒性或≥2 级的心、肝、肾等主要 脏器损害(按 CTCAE5.0 标准) 

6 提供近 1.5 年内的组织样本进行生物标志物分析(如 EGFR 过表达/扩 增状态)，如无法提供组织样本则需要进行活检; 

7 经中心实验室确认为 EGFR 高表达:IHC 检测为 3+，IHC 3+的定义: ≥10%的肿瘤细胞染色强度为 3+[染色强度范围 0~3+]； 

8 根据 RECIST V1.1 标准，至少有一个可测量或不可测量病灶（仅有颅内病灶的受试者不能入选本研究）； 

9 有能力吞咽试验药物(合并吞咽困难的患者需在筛选前接受过食管扩 张或食道内置入人工支架术); 

10 器官的功能水平必须符合下列要求(随机前 2 周内未接受输血或造血刺激因子治疗，如粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素等):  ANC≥1.5×109/L； PLT≥100×109/L ； Hb≥85 g/L ； 血清白蛋白≥30 g/L ； TBIL≤1.5×ULN;ALT和AST≤2.5×ULN;对于有肝转移灶者，ALT 和 AST≤5×ULN ；血 Cr ≤1.5×ULN，或根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率≥50 mL/min [140 ？ 年龄(岁)]× 体重(kg) 72 × 血清肌酐(mg / dL) Ccr (mL/min) = 尿常规显示尿蛋白≥++的患者，应接受24小时尿蛋白定量检测，检测结果<1.0 g ; 

11 患者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

1 既往接受过 EGFR 靶向药物治疗(含抗体药物); 

2 既往接受过含伊立替康、替吉奥两种药物治疗的患者; 注:既往仅接受过伊立替康、替吉奥其中一种药物治疗可入选。 

3 既往治疗史出现以下情况的:  随机前6周内接受过蒽环类、亚硝脲类、丝裂霉素类化疗;  随机前2周内使用过中药抗肿瘤(经NMPA或CFDA获批有抗肿 瘤适应症)治疗; 随机前8周内接受过免疫抗肿瘤治疗，包括但不限于PD-1、PD-L1、 CTLA-4 等抗体治疗; 随机前4周内接受过其它抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、放疗、 靶向治疗; 

4 随机前仍未从之前抗肿瘤治疗所引起的不良事件中恢复(即≤1 级或达 到基线水平)；注:神经毒性≤2 级、或脱发、或不伴有感染的淋巴细胞计数下降者可以入组; 

5 随机前 4 周内接受过重大手术(不包括诊断性手术)或预期需在研究 期间进行重大手术; 

6 随机前 4 周内(已进入随访期的受试者以末次使用试验性药物或器械 计算)参加过或正参加其它临床试验者; 

7 随机前 4 周内接受活疫苗(包括减毒活疫苗)和/或计划入组后接受活疫苗者; 

8 随机前 1 周内接受过 CYP3A4 酶强诱导剂或抑制剂(参见附件 3:CYP3A 酶抑制剂和诱导剂)或随机前 56 天内接受过索利夫定或其结构类似药物治疗; 

9 随机前 5 年内已诊断为其他恶性肿瘤，不包括:可治愈的宫颈原位癌、 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或任何已治愈(5 年内无疾病复发的证 据)的其他肿瘤; 

10 当前需要治疗的中枢神经系统转移或未经控制的中枢神经系统转移; 或确认中枢神经系统转移，但经抗肿瘤治疗未稳定 4 周以上(中枢神 经转移稳定的定义:未发现因中枢神经转移导致的新的神经功能缺损、 中枢神经系统影像学检查未发现新的病灶、并且不需要皮质激素/类固 醇治疗);脊髓压迫症、癌性脑膜炎或软脑膜症者; 

11 临床上明显的消化道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收(如慢 性腹泻、肠梗阻、全胃切除的患者等); 

12 伴有活动性消化道溃疡、消化道活动性出血、穿孔者; 

13 有大出血或者食管瘘的风险; 

14 既往或目前患有间质性肺病或免疫治疗相关性肺炎;目前患有药物诱 导的肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎或有临床症状的活动性肺炎， 或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病 ; 

15 筛选期有活动性感染(包括但不限于需要静脉滴注治疗的感染)，或在 随机前 2 周内发生原因不明发热>38.5°C(经研究者判断受试者因肿瘤 产生的发热可以入组); 

16 患有先天或后天免疫功能缺陷(如HIV感染者); 

17 活动性乙肝或丙肝; 筛选期 HBsAg 阳性或者 HBcAb 阳性的受试者，需要检测 HBV DNA， HBV DNA定量≥104 cps/mL或≥2000 IU/mL;HCV抗体检测结果为阳 性的受试者，需进一步检测 HCV RNA，HCV RNA 定量检测阳性; 

18 随机前12个月内患有以下任意一种疾病者:心肌梗死、冠状动脉搭桥 或外周动脉搭桥植入手术者、心力衰竭(纽约心脏病协会功能分级 III~IV级)等;随机前 6 个月内有不稳定型心绞痛; 

19 随机前12个月内出现过血栓形成或栓塞事件，如脑血管意外(包括短 暂性脑缺血发作)、深静脉血栓、肺栓塞等，或者正在接受溶栓或抗凝 治疗如华法林、肝素或其他类似药物的患者; 

20 Fridericia 法校正后的 QTc 间期(QTcF)>470 ms;有先天性长 QT 间期 综合征病史;任何具有明显临床意义的室性心律失常病史(如室性心 动过速、室性纤维性颤动或尖端扭转型室性心动过速);左心室射血分 数(LVEF)< 50%; 21 对Z650赋形剂(甘露醇，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁，硅化 微晶纤维素)、或对伊立替康或替吉奥或其制剂成分过敏或禁忌症; 

22 伴有不可控的胸腔积液、心包积液、盆腔积液，或需要反复引流的腹水; 

23 有器官移植病史者或异基因骨髓移植病史者; 

24 妊娠期或哺乳期的女性或有生育计划的女性及男性; 注:对于女性受试者，应为手术绝育、绝经后的患者，或者有生育能 力(非手术绝育或闭经<12 个月)的女性受试者筛选期的血妊娠检查 必须为阴性，且必须为非哺乳期，同意在研究治疗期间和研究治疗期 结束后 6 个月内采取一种经医学认可的避孕措施(如宫内节育器 (IUD)、避孕套等);男性受试者，应为手术绝育，或同意在研究治疗 期间和研究治疗结束后 6 个月内采用一种经医学认可的避孕措施的患 者; 

25 研究者认为患有其它严重急性或慢性疾病、不适合参加临床试验者。