评估 WX390 片联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤患者中安全性、耐 受性和初步疗效的Ⅰb/Ⅱ期临床试验

1. 研究者与受试者充分沟通后自愿签署知情同意书；

2. 年龄≥18 岁；

3. 组织学或细胞学确认的下列晚期实体瘤患者，既往治疗线数不超过 3 线（Ib 期不限定治疗线数）：

• 头颈鳞癌：经标准治疗失败或无法耐受的转移性或不可切除或复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），包括鼻咽癌；

• 宫颈癌：经标准治疗失败或无法耐受的复发或转移性宫颈癌患者；

• 尿路上皮癌：在含铂化疗期间或之后出现疾病进展，或不能耐受铂类毒性的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；

• 非小细胞肺癌：PD-L1 高表达的 IV 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，包括鳞癌和非鳞癌，要求 EGFR、ALK 阴性（非鳞癌受试者强制要求检测，鳞癌受试者在EGFR、ALK 基因状态未知情况下不强制要求检测）；既往未接受过针对复发或转移阶段的系统性治疗。如果既往接受过新辅助/辅助治疗后复发转移，但其辅助/新辅助治疗结束时间距本研究首次给药时间间隔超过 6 个月也可入组；或没有条件进行标准治疗的头颈磷癌、宫颈癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌患者；

4. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体力状态评分为 0 或 1；

5. 预计生存时间 3 个月以上；

6. 根据 RECIST 1.1（实体瘤）标准，至少有一个可评估的肿瘤病灶；

7. 具有一定的器官功能

(1) 血常规（采血前 14 天内未接受过输血或细胞生长因子治疗）：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109 /L，血小板计数（PLT）≥100×109 /L，血红蛋白（Hb）≥9g/dL；

(2) 肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值范围上限（ULN）（确诊的 Gilbert 综合征患者 TBIL≤3×ULN 可纳入本研究）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；存在肝转移时 ALT 和 AST≤5×ULN；

(3) 肾功能：肌酐（Cr）≤1.5×ULN ，且肌酐清除率＞ 50ml/min （根据 Cockcroft-Gault公式计算）；

(4) 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）≤1.5 ×ULN（如果患者正在使用稳定剂量的华法林治疗，INR≤2×ULN）；

(5) 空腹血糖（FPG）<7.0 mmol/L，且糖化血红蛋白（HbA1c）＜8.0%；

(6) 空腹甘油三酯（TG）、空腹胆固醇（CHOL）≤1.5×ULN；

8. 育龄期女性在首次研究药物给药前 7 天内血清妊娠试验结果为阴性,并愿意在本试验的整个治疗期间及末次给药后 6 个月内采用有效的方法进行避孕；而且必须为非哺乳期。男性患者必须同意在研究期间直至研究最后一次给药后 6 个月内，采取有效的避孕方法。

1. 既往曾接受过免疫治疗并出现≥3 级免疫相关不良事件（irAE），或≥2 级的免疫相关心肌炎，或≥2 级的免疫性脑炎，或任何级别的格林巴利综合征或横断性脊髓炎，或显著影响日常生活或生活质量的严重炎症性关节炎；

2. 在首次试验药物给药前 30 天内，接受其他临床研究中任何试验药物；

3. 在首次试验药物给药前 30 天内或者 5 个药物半衰期（以时间更短的为准），接受过任何其他全身或腹腔化疗、内分泌治疗、抗血管生成治疗、免疫靶向治疗等抗肿瘤药物或其他抗肿瘤治疗。既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第 5.0 版（NCI CTCAE v5）等级评价≤1 级（脱发除外）；

4. 在首次试验药物给药前 14 天内使用过 CYP3A4 强效抑制剂或者 CYP3A4 强效诱导剂；

5. 在首次试验药物给药前 14 天内需要抗生素治疗的严重感染，包括但不限于需要住院的感染或需要静脉使用抗生素，例如菌血症或重度肺炎；

6. 在首次试验药物给药前 14 天内接受过糖皮质激素或免疫抑制剂系统治疗的受试者。除外以下情况：使用低剂量强的松≤10mg/天（或等价剂量的同类药物）；局部（眼部、关节腔内、鼻内等）和吸入型皮质类固醇治疗；短期使用皮质类固醇进行预防或治疗，如抗过敏预防治疗、减轻水肿治疗；

7. 首次试验药物给药前 30 天内接受过主要脏器外科手术或预期在研究过程中需要接受大手术（不包括损伤较小的小手术或操作，例如穿刺活检、肾造瘘、中心静脉导管置入术），或出现过显著外伤

8. 首次试验药物给药前 5 年内患有除目标适应症瘤种以外的其他未治愈的恶性肿瘤（经适当治疗的非黑色素瘤皮肤癌可以入组）；

9. 具有临床症状或体征的中枢神经系统转移，或有其他证据表明存在中枢神经系统转移灶且在入组前 3 个月尚未控制，经研究者判断不适合入组；

10. 既往有需要类固醇治疗的间质性肺疾病、药物诱导的间质性肺疾病、放射性肺炎病史或任何临床活动性间质性肺疾病证据；

11. 筛选时患者具有严重的心脑血管疾病史或异常情况，包括但不限于：

• 开药物治疗前6个月内发生急性冠脉综合征、冠状动脉旁路搭桥术、心包炎；

• 根据纽约心脏病学会分级标准，心衰III-IV级或研究者怀疑受试者心衰并经超声心动图检查左心室射血分数<50%；ProtocalV1.1/2022-11-18

• 房颤；有临床意义的室上性或室性心律失常且需要治疗或干预；

• ECG提示QT (QTcB) >470毫秒（男性）， QT (QTcB) >480毫秒（女性）；

• 经合理治疗后仍未控制的高血压（定义为收缩压>160 mmHg 和/或舒张压>100mmHg）；

12. 1 型糖尿病患者，或经合理降糖治疗后血糖不能控制的 2 型糖尿病患者（血糖不能控制定义为 FPG≥7.0 mmol/L，或 HbA1c≥8%），或正在使用胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者；

13. 活动性乙肝（HBsAg 阳性且 HBV DNA≥ULN）或活动性丙型肝炎者（抗-HCV 抗体阳性且 HCV RNA≥ULN），或人类免疫缺陷病毒(HIV)检测结果呈阳性，梅毒阳性；

14. 难治性恶心和呕吐、吸收不良综合征、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的药品或既往接受过重大肠切除或其他可能妨碍充分吸收 WX390 的疾病；或具有导致慢性腹泻的胃肠道疾病，包括但不限于克隆恩病；

15. 对试验药物或试验药物任何成分有严重过敏、过敏或其他超敏反应史；

16. 患有活动性自身免疫性疾病、曾接受骨髓或实体器官移植、自杀倾向、酒精或药物依赖，或其他经研究者判断可能导致禁忌使用试验药物、影响研究结果的解读、或导致本研究被迫中止等不适合参加临床研究的情况。