通过间接靶向相关途径靶向治疗KRAS突变肿瘤为治疗实体肿瘤带来希望

靶向治疗新方案

根据早期临床试验初见成效的结果，与KRAS相关的信号转导途径的靶向成分可能是治疗某些含有KRAS突变的癌症的长期解决方案，这些肿瘤曾经被认为是不可治愈的靶点。然而，Gordon Mills，医学博士，博士在一次肿瘤靶向治疗期刊采访中表示，每种联合疗法的疗效可能取决于肿瘤谱系。

KRAS突变在多种类型的癌症中很常见，包括结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、低度浆液性卵巢癌（LGSOC）、子宫内膜癌和胰腺癌。尽管有一种药物（AMG 510）在针对KRAS G12C突变的晚期癌症方面已显示出早期的疗效，但直接针对其他KRAS突变的努力在很大程度上是失败的。Mills认为，突变的多重功能可能导致直接靶向激酶的困难。

间接靶向KRAS疗法

利用药物组合来靶向定位与KRAS间接相互作用的蛋白质是一种很有前景的替代方法。Mills说，这类靶向疗法对多数伴有突变体KRAS的癌症达到持久治疗反应是不可或缺的。

大肠癌中PLK1的抑制作用

荟萃分析显示，PLK激酶1（PLK1）（一种调节大肠癌有丝分裂进程的丝氨酸/苏氨酸激酶）的上调与整体生存率降低、淋巴结转移和疾病晚期有关。在另一项研究中，一个全基因组RNA干扰筛选认定PLK1与KRAS癌基因有合成致死性的相互作用。作者发现，KRAS突变CRC细胞比KRAS野生型细胞对PLK1的抑制更敏感；KRAS突变CRC细胞在前中期停滞，积累，然后死亡。

Onvansertib（NMS-P937）是一种口服、高选择性ATP竞争抑制剂。相较其他针对PLK2和PLK3亚型的PLK抑制剂，Onvansertib对PLK1的特异性可以改善其长期安全性，而其他PLK抑制剂也针对PLK2和PLK3亚型。

一项临床前研究表明，onvansertib对多种来源于血液学和实体恶性肿瘤的细胞株（包括大肠癌）具有抗增殖作用，其作用机制被确定为诱导有丝分裂细胞周期阻滞，继而发生凋亡。在HT29人结肠腺癌异种移植的小鼠中，onvansertib和伊立替康联合用药比单独使用任何一种药物都能导致更大的肿瘤消退。