肾细胞癌二线治疗

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Nizar M.Tannir表示：尽管我们的一线疗法和随后的治疗方案都比较有效，但仍有大量患者对治疗药物根本没有反应。他们或存在耐药，或者有反应之后疾病复发或进展。根据患者接受的一线疗法，我们决定在二线治疗中使用何种药物。患者可能正在接受或已经接受过抗VEGF剂如帕唑帕尼（pazopanib）或舒尼替尼（sunitinib）作为一线治疗——这是最常用的两种一线抗VEGF药物。如患者使用上述一种药物后进展，可选择使用免疫检查点抑制剂。因此，将从靶向治疗转向免疫检查点抑制剂治疗。 

在该治疗领域Nivolumab于2015年11月获得FDA批准。该批准的依据为CheckMate-025研究。该研究显示，与依维莫司相比生存期改善，依维莫司获得FDA批准作为索拉非尼或舒尼替尼治疗后的后续选择。但此时还有其他选择。

目前，在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，已经证实了卡博替尼（cabozantinib、Cabometyx、Cabozanib）较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。

一线酪氨酸激酶抑制剂（例如帕唑帕尼或舒尼替尼）治疗后疾病进展，患者可以用卡博替尼（cabozantinib、Cabometyx、Cabozanib）或乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、仑伐替尼、Lenvima）和依维莫司治疗。这些是FDA批准的一线TKI的3种二线治疗方法。

美国FDA最近批准nivolumab联合ipilimumab用作中低风险转移性肾细胞癌患者的一线治疗。如果患者现在正在接受或已接受这一组合疗法并且疾病进展，我认为可选择使用酪氨酸激酶抑制剂。根据先前的研究数据，这里的选择是阿西替尼（axitinib）或卡博替尼。多靶点酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼（axitinib）在2012年1月27日获FDA批准用于治疗对其它药物没有应答的晚期肾癌（肾细胞癌）。我认为此时阿西替尼是一个不错的选择。

在本次ASCO年会上，美国克利夫兰诊所团队报告了一项前瞻性II期试验，其中患者在免疫检查点抑制剂后使用阿西替尼治疗。另一种选择是卡博替尼。我们正在研究这一领域：测试阿西替尼（axitinib）、卡博替尼或乐伐替尼中的一种，并将其与另一种药物联合用于免疫检查点抑制剂后的二线治疗。

美国Memorial Sloan Kettering癌症中心Chung-Han Lee博士：乐伐替尼+依维莫司组合获FDA批准用于一线TKI后进展的二线治疗组合。

乐伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。乐伐替尼还抑制参与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展的其他TKI，包括纤维母细胞生长因子受体(FGFR)1~4，血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、KIT和RET。

mTOR是整合生长因子和营养信号的纽带，它从受体酪氨酸激酶的生长因子信号传导中获取信息，以控制生长和增殖。两种机制的组合可能产生某种协同作用或附加作用，改善治疗结果。

为了克服耐药性，乐伐替尼+依维莫司可加入mTOR抑制剂或mTOR抑制剂与乐伐替尼联合使用。mTOR突变或mTOR途径内的激活突变实际上相对较少。mTOR抑制剂也可能在其他生长因子信号传导下游的耐药机制中起关键作用。乐伐替尼靶向两种关键促血管生成因子，包括VEGF和FGF。两者联合使用提供了对VEGF信号传导抑制耐药的克服机制。

2018年1月9日，美国FDA授予乐伐替尼（Lenvanix）联合PD-1抑制剂Keytruda用于晚期和/或转移性肾细胞癌（RCC）治疗突破性疗法认定。研究显示，乐伐替尼（Lenvanix）能通过减少免疫抑制细胞，增强PD-1免疫疗法的抗肿瘤活性。

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