FDA批准替西木单抗(Imjudo)联合度伐利尤单抗(Imfinzi)用于治疗不可切除性肝细胞癌患者

2022年10月24日，阿斯利康公司的替西木单抗(Imjudo)联合度伐利尤单抗(Imfinzi)已在美国获批，用于治疗不可切除性肝细胞癌（HCC）成人患者，这是最常见的肝癌类型。

该联合疗法采用一种新颖的剂量和给药方案：在抗PD-L1抗体度伐利尤单抗(Imfinzi)1500mg的基础上，加入单次剂量的抗CTLA-4抗体替西木单抗(Imjudo)300mg，随后每四周给予一次度伐利尤单抗(Imfinzi)，这一方案被称为STRIDE方案（单次曲美木单抗联合常规间隔度伐利尤单抗）。

此次美国食品药品监督管理局（FDA）的批准是基于HIMALAYAIII期临床试验的阳性结果。在该试验中，接受替西木单抗(Imjudo)联合度伐利尤单抗(Imfinzi)治疗的患者与接受索拉非尼治疗的患者相比，死亡风险降低了22%（风险比为0.78，95%置信区间为0.66-0.92，p=0.0035）。研究结果还发表在《新英格兰医学杂志·证据》上，显示估计有31%接受联合方案治疗的患者在三年后仍然存活，而在相同随访时间内，接受索拉非尼治疗的患者中仍有20%存活。

肝癌是全球癌症死亡的第三大原因，也是第六大最常诊断的癌症。它是美国癌症相关死亡中增长最快的原因，每年约有36,000例新诊断病例。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）主治医师、HIMALAYAIII期试验的主要研究者GhassanAbou-Alfa医学博士、工商管理硕士表示："不可切除性肝癌患者急需耐受性好且能显著延长总生存期的治疗方法。除了该方案在HIMALAYA试验中显示出良好的三年生存率外，安全性数据也表明，该联合疗法未增加严重肝脏毒性或出血风险，这对同时患有晚期肝病的肝癌患者来说是重要因素。"

阿斯利康肿瘤业务部执行副总裁DaveFredrickson表示："随着替西木单抗(Imjudo)首次获得监管批准，美国不可切除性肝癌患者现在有了一种经批准的双免疫治疗方案，该方案通过将CTLA-4抑制剂与PD-L1抑制剂独特结合，利用CTLA-4抑制的潜力来增强机体对抗癌症的免疫应答。"

BlueFaery：AdrienneWilson肝癌基金会主席兼创始人AndreaWilsonWoods表示："过去，肝癌患者的治疗选择很少，预后也很差。随着今天的获批，我们对新的、创新的治疗选择感到欣慰和乐观。这些新疗法可以改善不可切除性肝细胞癌（最常见形式的肝癌）患者的长期生存。我们感谢患者、他们的家人以及更广泛的肝癌群体，他们继续为新的治疗方法而奋斗，并为他人发声。"

替西木单抗(Imjudo)联合度伐利尤单抗(Imfinzi)方案以及度伐利尤单抗(Imfinzi)单药的安全性特征与各药物已知的安全性特征一致，未发现新的安全性信号。

基于HIMALAYA的研究结果，替西木单抗(Imjudo)联合度伐利尤单抗(Imfinzi)治疗晚期肝癌的监管申请目前正在欧洲、日本和其他几个国家接受审评。

肝癌

约75%的成人原发性肝癌为HCC。80%至90%的HCC患者同时患有肝硬化。慢性肝病与炎症相关，随着时间的推移可导致HCC的发生。

超过一半的患者在疾病晚期才被诊断，通常是在症状首次出现时。对于面临有限治疗选择的HCC患者，存在着重大的未满足需求。肝癌独特的免疫环境为研究利用免疫系统力量治疗HCC的药物提供了明确的理论依据。

HIMALAYA试验

HIMALAYA是一项随机、开放标签、多中心、全球性的III期试验，比较了度伐利尤单抗(Imfinzi)单药治疗以及替西木单抗(Imjudo)300mg单次priming剂量联合度伐利尤单抗(Imfinzi)1500mg随后每四周一次度伐利尤单抗(Imfinzi)的方案与标准治疗多激酶抑制剂索拉非尼的疗效。

该试验共纳入1,324名不可切除性、晚期HCC患者，这些患者既往未接受过全身性治疗，且不适合接受局部区域治疗（局限于肝脏及周围组织的治疗）。

该试验在16个国家的181个中心进行，包括美国、加拿大、欧洲、南美和亚洲。主要终点是联合方案对比索拉非尼的总生存期（OS），关键次要终点包括度伐利尤单抗(Imfinzi)对比索拉非尼的OS、联合方案和度伐利尤单抗(Imfinzi)单药的客观缓解率及无进展生存期（PFS）。

度伐利尤单抗(Imfinzi)

度伐利尤单抗(Imfinzi)是一种人源单克隆抗体，可与PD-L1蛋白结合，阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的相互作用，从而对抗肿瘤的免疫逃逸策略，解除对免疫应答的抑制。

基于TOPAZ-1III期试验的结果，度伐利尤单抗(Imfinzi)近期在美国获批用于治疗晚期胆道癌患者。它是目前唯一获批用于不可切除性III期非小细胞肺癌（NSCLC）根治性治疗领域、且患者在放化疗后疾病未进展的免疫疗法，并基于PACIFICIII期试验成为该领域全球标准治疗。

基于CASPIANIII期试验，度伐利尤单抗(Imfinzi)还在美国、欧盟、日本、中国和世界许多其他国家获批用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗。2021年，CASPIAN试验的最新结果显示，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗(Imfinzi)联合化疗使患者的三年生存率提高了三倍。

度伐利尤单抗(Imfinzi)还在多个国家获批用于既往接受过治疗的晚期膀胱癌患者。

自2017年5月首次获批以来，已有超过10万名患者接受了度伐利尤单抗(Imfinzi)治疗。

作为广泛开发计划的一部分，度伐利尤单抗(Imfinzi)正在作为单药治疗或联合其他抗癌疗法，针对小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、多种胃肠道癌症、卵巢癌、子宫内膜癌和其他实体瘤患者进行测试。

在POSEIDONIII期试验中，度伐利尤单抗(Imfinzi)联合方案在转移性非小细胞肺癌中也已显示出临床获益。

替西木单抗(Imjudo)

替西木单抗(Imjudo)是一种人源单克隆抗体，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的活性。替西木单抗(Imjudo)可阻断CTLA-4的活性，促进T细胞活化，启动对癌症的免疫应答，并促进癌细胞死亡。

除了HIMALAYA试验外，替西木单抗(Imjudo)还在联合度伐利尤单抗(Imfinzi)针对多种肿瘤类型进行测试，包括局部区域性HCC（EMERALD-3）、小细胞肺癌（ADRIATIC）和膀胱癌（VOLGA和NILE）。

基于POSEIDONIII期试验的结果，替西木单抗(Imjudo)联合度伐利尤单抗(Imfinzi)和化疗用于一线治疗转移性非小细胞肺癌也正在接受全球监管机构的审评。该试验显示，与单纯化疗相比，在度伐利尤单抗(Imfinzi)联合化疗的基础上加入短期疗程的替西木单抗(Imjudo)可同时改善总生存期和无进展生存期。