丁苯那嗪(Xenazine)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

丁苯那嗪(Xenazine)于2008年8月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，成为首个在美国获批用于治疗亨廷顿病舞蹈症的药物。

丁苯那嗪(Xenazine)的适应症

丁苯那嗪适用于治疗亨廷顿病相关的舞蹈症。

丁苯那嗪(Xenazine)的用法用量

1、一般给药考虑

用于治疗亨廷顿病舞蹈症的丁苯那嗪每日维持剂量需为每位患者个体化确定。首次处方时，应在数周内缓慢滴定剂量，以找到能减少舞蹈症且可耐受的剂量。丁苯那嗪给药可不考虑进食时间。

2、剂量个体化

丁苯那嗪的剂量应个体化。

(1)、剂量建议（每日不超过50毫克）

起始剂量应为每日一次12.5毫克，早晨服用。1周后，剂量应增至每日25毫克，分两次服用（每次12.5毫克）。

此后应每周以每日增加12.5毫克的速度缓慢上调剂量，以确定可耐受且能减少舞蹈症的剂量。

若需要每日37.5至50毫克的剂量，应采用每日三次的给药方案。推荐单次最大剂量为25毫克。

如果出现静坐不能、烦躁不安、帕金森症、抑郁、失眠、焦虑或镇静等不良反应，应停止剂量上调并降低剂量。若不良反应未缓解，应考虑停用丁苯那嗪或开始其他针对性治疗（如抗抑郁药）。

(2)、剂量建议（每日超过50毫克）

需要丁苯那嗪剂量超过每日50毫克的患者，应首先进行检测和基因分型，根据其表达药物代谢酶CYP2D6的能力确定是否为弱代谢者或强代谢者。然后应根据其弱代谢者或强代谢者状态个体化调整剂量。

(3)、强/中等CYP2D6代谢者

经基因分型确定为CYP2D6强代谢者或中等代谢者、且需要剂量超过每日50毫克的患者，应每周以每日增加12.5毫克的速度缓慢上调剂量，以确定可耐受且能减少舞蹈症的剂量。

每日超过50毫克的剂量应采用每日三次的给药方案。推荐最大日剂量为100毫克，推荐最大单次剂量为37.5毫克。如果出现不良反应，应停止滴定并降低剂量。若不良反应未缓解，应考虑停用丁苯那嗪或开始其他针对性治疗。

(4)、弱CYP2D6代谢者

对于弱代谢者，初始剂量和滴定方式与强代谢者相似，但推荐最大单次剂量为25毫克，推荐日剂量不应超过最大50毫克。

3、与CYP2D6抑制剂合用的剂量调整

强效CYP2D6抑制剂：奎尼丁或抗抑郁药（如氟西汀、帕罗西汀）等强效CYP2D6抑制剂会显著增加α-HTBZ和β-HTBZ的暴露量。因此，合用时丁苯那嗪的总剂量不应超过最大50毫克，单次剂量不应超过25毫克。

4、治疗中止

丁苯那嗪治疗可以无需逐渐减量而直接停用。舞蹈症可能在最后一次给药后12至18小时内再次出现。

5、恢复治疗

治疗中断超过5天后，恢复丁苯那嗪治疗时应重新滴定剂量。对于短于5天的治疗中断，可在无需重新滴定的情况下，以之前的维持剂量恢复治疗。

6、剂型与规格

丁苯那嗪片剂有以下规格和包装：

(1)、12.5毫克片剂为白色、圆柱形、双平面、边缘斜切、无刻痕的片剂，一侧压印有“CL”和“12.5”。

(2)、25毫克片剂为黄褐色、圆柱形、双平面、边缘斜切、有刻痕的片剂，一侧压印有“CL”和“25”。

7、过量用药

与丁苯那嗪过量相关的不良反应包括急性肌张力障碍、动眼危象、恶心呕吐、出汗、镇静、低血压、意识模糊、腹泻、幻觉、面部潮红和震颤。

建议采用一般支持性和对症措施，应监测心率和生命体征。在处理过量时，应始终考虑多种药物涉及的可能性。

丁苯那嗪(Xenazine)的禁忌症

丁苯那嗪禁用于以下患者：

1、有活跃自杀意念的患者，或患有未经治疗或治疗不充分的抑郁症的患者。

2、肝功能不全患者。

3、正在服用单胺氧化酶抑制剂的患者。丁苯那嗪不得与MAOI联合使用，或在停用MAOI治疗后至少14天内使用。

4、正在服用利血平的患者。在开始丁苯那嗪治疗前，停用利血平后应至少等待20天。

5、正在服用氘代丁苯那嗪或缬苯那嗪的患者。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

丁苯那嗪(Xenazine)的注意事项

1、抑郁与自杀风险

亨廷顿病患者本身抑郁、自杀意念或行为的风险增加。丁苯那嗪会增加亨廷顿病患者的自杀风险。

在考虑使用丁苯那嗪时，应权衡自杀风险与治疗舞蹈症的需要。所有接受丁苯那嗪治疗的患者均应观察是否出现新发或加重的抑郁或自杀倾向，如果抑郁或自杀倾向未缓解，应考虑停用丁苯那嗪。

应告知患者、其护理人员及家属丁苯那嗪相关的抑郁、抑郁加重和自杀风险，并指导他们将关注的行为及时报告给治疗医师。表达自杀意念的亨廷顿病患者应立即接受评估。

2、临床恶化与不良反应

亨廷顿病是一种随时间推移在情绪、认知、舞蹈症、强直和功能能力方面发生变化的进行性疾病。

处方医生应通过评估对舞蹈症的效果以及可能的不良反应，定期重新评估患者对丁苯那嗪的需求。

在一些患者中，潜在的舞蹈症本身可能会随时间改善，从而减少对丁苯那嗪的需求。

3、实验室检查

在处方每日剂量超过50毫克之前，应对患者进行基因分型以确定其是否表达药物代谢酶CYP2D6。CYP2D6检测对于确定患者是丁苯那嗪的弱代谢者、强代谢者还是中等代谢者是必要的。

丁苯那嗪的弱代谢者体内主要药物代谢产物的水平将远高于强代谢者。应根据患者的CYP2D6代谢状态调整剂量。对于被确定为CYP2D6弱代谢者的患者，推荐最大日总剂量为50毫克，推荐最大单次剂量为25毫克。

4、抗精神病药恶性综合征

已有与丁苯那嗪及其他减少多巴胺能传递药物相关的、有时称为抗精神病药恶性综合征的潜在致命症状群的报告。NMS的临床表现包括高热、肌肉强直、精神状态改变和自主神经不稳定的证据。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿、横纹肌溶解和急性肾衰竭。

NMS的管理应包括：立即停用丁苯那嗪、加强对症治疗和医疗监护，以及治疗任何伴随的、有特异性治疗方法的严重医学问题。恢复后若需要重新使用丁苯那嗪，应监测患者是否有NMS复发的迹象。

5、静坐不能、烦躁不安与激越

丁苯那嗪可能增加静坐不能、烦躁不安和激越的风险。

应监测接受丁苯那嗪治疗的患者是否出现静坐不能，也应监测烦躁不安和激越的体征和症状，因为这些可能是发生静坐不能的指标。

如果患者出现静坐不能，应减少丁苯那嗪剂量，一些患者可能需要停止治疗。

6、帕金森症

丁苯那嗪可引起帕金森症。

由于强直可能作为亨廷顿病基础疾病过程的一部分出现，可能难以区分这种药物引起的不良反应和基础疾病过程的进展。

对于部分亨廷顿病患者，药物引起的帕金森症可能比未经治疗的舞蹈症导致更严重的功能障碍。如果患者在丁苯那嗪治疗期间出现帕金森症，应考虑减少剂量；在某些患者中，可能需要停止治疗。

7、镇静与嗜睡

镇静是丁苯那嗪最常见剂量限制性不良反应。

患者不应从事需要精神警觉性以维持自身或他人安全的活动，例如驾驶机动车或操作危险机械，直到他们处于丁苯那嗪的维持剂量并了解药物对他们的影响。

8、QTc间期延长

丁苯那嗪会导致校正QT间期小幅延长。QT延长可导致尖端扭转型室性心动过速的发生，风险随着延长程度的增加而增加。

应避免将丁苯那嗪与其他已知会延长QTc的药物联合使用，包括某些抗精神病药、抗生素、抗心律失常药等。也应避免用于先天性长QT综合征患者和有心律失常病史的患者。

9、低血压与体位性低血压

丁苯那嗪在接受单次25或50毫克剂量的健康志愿者中诱发了体位性头晕，对于易患低血压的患者，应考虑监测站立位生命体征。

10、高催乳素血症

丁苯那嗪会升高人体血清催乳素浓度，如果有临床怀疑的症状性高催乳素血症，应进行适当的实验室检测，并考虑停用丁苯那嗪。

11、与含黑色素组织的结合

由于丁苯那嗪或其代谢产物与含黑色素组织结合，它可能随时间在这些组织中蓄积，增加了丁苯那嗪长期使用可能对这些组织造成毒性的可能性。

丁苯那嗪(Xenazine)的不良反应

1、神经系统疾病：震颤。

2、精神疾病：意识模糊、攻击性加重。

3、呼吸系统、胸部和纵隔疾病：肺炎。

4、皮肤和皮下组织疾病：多汗、皮疹。

丁苯那嗪(Xenazine)的药物相互作用

1、强效CYP2D6抑制剂

体外研究表明，α-HTBZ和β-HTBZ是CYP2D6的底物。强效CYP2D6抑制剂会显著增加这些代谢产物的暴露量。在服用稳定剂量丁苯那嗪的患者中添加强效CYP2D6抑制剂时，可能需要减少丁苯那嗪的剂量。服用强效CYP2D6抑制剂的患者，丁苯那嗪的日剂量不应超过50毫克，单次最大剂量不应超过25毫克。

2、利血平

利血平不可逆地结合VMAT2，其作用持续数天。处方医生应等待舞蹈症重新出现后再给予丁苯那嗪，以避免过量以及中枢神经系统血清素和去甲肾上腺素的严重耗竭。停用利血平后至少应等待20天再开始使用丁苯那嗪。丁苯那嗪和利血平不应同时使用。

3、单胺氧化酶抑制剂

丁苯那嗪禁用于正在服用MAOI的患者。丁苯那嗪不得与MAOI联合使用，或在停用MAOI治疗后至少14天内使用。

4、酒精或其他镇静药物

同时使用酒精或其他镇静药物可能产生叠加效应，加重镇静和嗜睡。

5、引起QTc延长的药物

丁苯那嗪会导致QTc小幅延长，应避免与其他已知会引起QTc延长的药物同时使用。也应避免用于先天性长QT综合征患者和有心律失常病史的患者。

6、抗精神病药物

同时使用丁苯那嗪和多巴胺拮抗剂或抗精神病药可能会增加帕金森症、NMS和静坐不能的风险。

7、同时使用氘代丁苯那嗪或缬苯那嗪

丁苯那嗪禁用于目前正在服用氘代丁苯那嗪或缬苯那嗪的患者。

丁苯那嗪(Xenazine)的特殊人群用药

1、妊娠期

目前尚无关于妊娠期妇女使用丁苯那嗪相关发育风险的充分数据。动物研究表明在临床相关剂量下，对发育中的胎儿和子代有不良影响。

在大鼠整个妊娠期和哺乳期给予丁苯那嗪会增加死产和产后子代死亡率。给予大鼠丁苯那嗪的主要人体代谢产物会导致发育中的胎儿和子代出现不良影响。

2、哺乳期

目前尚无关于丁苯那嗪或其代谢产物是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产量影响的数据。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处、母亲对丁苯那嗪的临床需求以及丁苯那嗪或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

3、儿科使用

尚未确定儿科患者的安全性和有效性。

4、老年用药

尚未在老年受试者中对丁苯那嗪及其主要代谢产物的药代动力学进行正式研究。

5、肝功能不全

由于对丁苯那嗪和其他循环代谢产物暴露量增加的安全性和有效性未知，无法调整肝功能不全患者的丁苯那嗪剂量以确保安全使用。肝功能不全患者禁用丁苯那嗪。

6、CYP2D6弱代谢者或强代谢者

需要丁苯那嗪剂量大于每日50毫克的患者，应首先进行检测和基因分型，根据其表达药物代谢酶CYP2D6的能力确定是弱代谢者还是强代谢者。然后应根据其作为弱代谢者或强代谢者的状态个体化调整丁苯那嗪的剂量。

(1)、弱代谢者：CYP2D6弱代谢者对主要代谢产物的暴露水平将远高于强代谢者。因此，应根据患者的CYP2D6代谢状态调整剂量，对于CYP2D6弱代谢者，限制单次剂量最大为25毫克，推荐日剂量不超过最大50毫克/天。

(2)、强/中等代谢者：对于强代谢者或中等代谢者，丁苯那嗪的剂量可滴定至最大单次剂量37.5毫克，推荐最大日剂量100毫克。

丁苯那嗪(Xenazine)的作用机制

丁苯那嗪发挥抗舞蹈症作用的确切机制尚不清楚，但被认为与其作为神经末梢单胺可逆性耗竭剂的作用有关。丁苯那嗪可逆性抑制人囊泡单胺转运体2型，导致单胺摄取进入突触囊泡减少和单胺储存耗竭。

丁苯那嗪(Xenazine)的药代动力学

1、吸收

口服后，丁苯那嗪吸收程度至少为75%。由于其被羰基还原酶迅速且广泛地代谢为活性代谢产物α-HTBZ和β-HTBZ，血浆中丁苯那嗪浓度通常低于检测限。食物对α-HTBZ或β-HTBZ的生物利用度没有影响。

2、分布

PET扫描研究结果显示，静脉注射11C标记的丁苯那嗪或α-HTBZ后，放射性迅速分布到大脑，纹状体结合最高，皮层结合最低。

3、代谢

在人体口服给药后，已鉴定出至少19种丁苯那嗪代谢产物。α-HTBZ、β-HTBZ和9-去甲基-β-DHTBZ是主要循环代谢产物，随后被代谢为硫酸盐或葡萄糖醛酸结合物。

4、消除

口服后，丁苯那嗪在肝脏被广泛代谢，代谢产物主要通过肾脏消除。α-HTBZ、β-HTBZ和9-去甲基-β-DHTBZ的半衰期分别为7小时、5小时和12小时。大约75%的剂量随尿液排出。

丁苯那嗪(Xenazine)特殊人群药代动力学

1、性别

性别对α-HTBZ或β-HTBZ的药代动力学无明显影响。

2、肝功能不全

肝功能不全患者中，丁苯那嗪的血浆浓度与α-HTBZ相似或更高，反映了丁苯那嗪向α-HTBZ的代谢显著减少。由于暴露量增加的安全性和有效性未知，无法调整剂量，因此肝功能不全患者禁用。

4、CYP2D6弱代谢者

弱代谢者对α-HTBZ和β-HTBZ的暴露量可能显著增加，类似于服用强效CYP2D6抑制剂的患者。

丁苯那嗪(Xenazine)的储存

储存于25°C，允许在15°至30°C范围内波动。

温馨提示

1、告知患者及其家属丁苯那嗪可能增加自杀想法和行为的风险。

2、告知患者及其家属丁苯那嗪可能引起抑郁或加重已有的抑郁。

3、告知患者及其家属丁苯那嗪的剂量将缓慢增加至最适合每位患者的剂量，可能会发生镇静、静坐不能、帕金森症、抑郁和吞咽困难。应及时向医生报告此类症状，并且可能需要减少或停用丁苯那嗪剂量。

4、告知患者丁苯那嗪可能引起镇静和嗜睡，并可能损害执行需要复杂运动和心智技能任务的能力。

5、告知患者及其家属酒精可能会增强丁苯那嗪引起的镇静作用。