pirtobrutinib治疗套细胞淋巴瘤具有良好的疗效和安全性

套细胞淋巴瘤（MCL）是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的6%～8%。套细胞淋巴瘤最常见的表现是淋巴结肿大，经常伴随全身症状。近年来，BTK抑制剂单药在复发性或难治性MCL患者的治疗中具有明显的疗效，而联合化疗、免疫治疗也为复发性或难治性MCL患者提供了新的治疗选择。今天给大家推荐一款治疗该病的新药pirtobrutinib，供患者选择。

1/2期BRUIN试验（NCT03740529）的结果显示，使用高选择性、可逆性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂pirtobrutinib（旧称LOXO-305）治疗套细胞淋巴瘤（MCL）和其他B细胞恶性肿瘤患者（包括先前接受过共价BTK抑制剂治疗的患者）具有安全性和有效性。

由血液学/肿瘤学家兼纪念斯隆凯特林癌症中心慢性淋巴细胞白血病项目主任Anthony R.Mato医学博士主导的研究报告作者写道：“pirtobrutinib治疗复发性BTK预处理的MCL表现出活性，有良好前景，解决了一个重大的临床需求。”

使用共价BTK抑制进行治疗，复发或难治性MCL的治疗发生了改变，但与其他B细胞恶性肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病）相比，MCL患者出现的缓解较难持久。该患者人群已知的中位无进展生存期（PFS）不到2年，中位缓解持续时间（DOR）介于18至24个月之间。此外，一旦MCL患者使用共价BTK抑制剂出现疾病进展，生存期骤降到4-10个月左右。

试验方案：澳大利亚、法国、意大利、波兰、英国和美国共27个地点进行了首次人体、开放性、1/2期pirtobrutinib试验。按照3+3剂量递增设计，总共150例MCL、CLL或小淋巴细胞白血病（SLL）患者根据B细胞恶性肿瘤类型、先前治疗暴露和BTK C481突变状态分为6组。入选者接受单剂pirtobrutinib口服，每日一次，28天为一周期。pirtobrutinib分7种剂量给药，包括25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg和300 mg，每日一次。pirtobrutinib治疗持续到出现疾病进展、不可接受的毒性或停药。

试验方案容纳出现疾病进展但仍有临床益处的受试者，是否继续治疗由研究人员自行决定。该方案还允许在剂量限制毒性（DLT）期之后，患者内剂量上升到更高剂量水平。研究人员在第1年每8周评估一次肿瘤，第2年每12周评估一次，之后6个月评估一次。

试验终点：在试验的第1阶段，主要终点是pirtobrutinib的最大耐受剂量和推荐的第2阶段剂量。试验第1阶段的次要终点包括客观缓解率（ORR）、药代动力学和安全性。在第2阶段，主要终点是独立评审委员会评估的ORR，次要终点包括研究者评估的ORR、最佳总体缓解、DOR、PFS、总体生存期、安全性、耐受性和药代动力学。

试验对象：MCL组包括61名患者，中位年龄为69岁（范围63-75岁），77%为男性，23%为女性。MCL组的大多数患者ECOG体力状况为0（69%）或1（28%）。MCL组的所有患者接受既往治疗的次数为3（范围，2-4），并接受过3次（范围，2-4）的BTK治疗。93%的MCL组患者接受了BTK抑制，92%的患者接受化疗，98%的患者接受了抗CD20抗体。其余患者接受过BCL2抑制剂、PI3K抑制剂、来那度胺（lenalidomide，Revlimid）、自体干细胞移植、异基因干细胞和嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗。大多数患者因疾病进展而停止了既往治疗（77%），但23%的患者因毒性而停止治疗。

试验结果：61例MCL患者中有56例可评估疗效。患者中位随访期为6个月（IQR，3-9）。MCL组中观察到的ORR为52%（95%CI，38%-65%）。在用BTK抑制剂预处理的患者人群中也评估了ORR，ORR与总体MCL人群的 ORR相近，为52%（95%CI，38%-66%）。整个试验组中的缓解包括14例完全缓解，15例部分缓解和10例病情稳定。MCL组中有12名患者出现病情进展，其余5名患者无法评估。值得注意的是，pirtobrutinib对一些既往接受细胞治疗的患者有疗效，其中包括64%既往接受自体或同种异体移植的患者和100%既往接受CAR-T细胞治疗的患者（n=2）。

首次缓解的中位时间为1.8个月（IQR，1.8-1.9）。数据截止时，仍有57%的患者接受pirtobrutinib治疗。对治疗有效的29例MCL患者中，5例因病情进展或撤回同意书而停止治疗。

安全性：接受pirtobrutinib治疗的B细胞恶性肿瘤患者（包括MCL患者）的数据显示，最常见的任何级别的不良事件（AE）是疲劳（20%）、腹泻（17%）、挫伤（13%）和中性粒细胞减少（13%）。任何级别最常见的治疗相关不良事件为腹泻和挫伤，发生率各占9%。此外，特别关注的不良事件包括任何级别的瘀伤（16%）、皮疹（11%）、关节痛（5%）、出血（5%）、高血压（5%）和心房颤动或扑动（1%）。

对每天服用25 mg至300 mg试验药物的患者进行评估。试验中未观察到剂量限制性毒性，也未确定最大耐受剂量。pirtobrutinib治疗MCL和其他B细胞恶性肿瘤的疗效和安全性是有前景的，并会进行MCL、SLL和CLL的全球3期试验。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/phase-3-study-supports-pembrolizumab-in-treatment-of-relapsed-refractory-classical-hodgkin-lymphoma