达拉非尼和曲美替尼有望欧盟获批治疗黑色素瘤

近日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布积极意见，推荐批准靶向抗癌组合疗法达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）和曲美替尼（Trametinib、Mekinist），用于III阶段BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者接受手术完全切除后的辅助治疗。该组合疗法已于今年获美国FDA批准，成为BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤术后治疗表现出显著临床受益的首个口服靶向组合疗法。

FDA的批准以及CHMP的积极意见，依据均为一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照COMBI-AD试验（NCT01682083），涉及870例已完成手术完全切除且未接受抗癌治疗的III阶段BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤患者，评估了Tafinlar（150mg BID）+Mekinist（2mg QD）组合疗法（n=438）或相应的安慰剂（n=432）用于术后辅助治疗的疗效和安全性。

研究中，患者接受12个月的治疗，并根据BRAF突变（V600E vs V600K）及疾病阶段（IIIA vs IIIB vs IIIC）进行分析。该研究的主要终点为无复发生存期（RFS），次要终点包括总生存期（OS）、无远端转移生存率（DMFS）、无复发生存（FFR）及安全性。无复发生存期（RFS），定义为从随机化到疾病复发（局部或远处转移）、新原发性黑色素瘤或任何原因死亡的时间，以研究者评估的先发生者为准。

与接受安慰剂的患者相比，接受联合治疗患者无复发生存期（RFS）的改善有统计学意义。中位随访2.8年的数据显示，该研究达到了改善RFS的主要终点。具体数据为：与安慰剂组相比，Tafinlar+Mekinist联合治疗组疾病复发或死亡风险显著降低53%（HR:0.47[95%CI:0.39-0.58]；中位RFS：未达到vs 16.6个月；p＜0.001）；安慰剂组3年无复发生存率为39%，Tafinlar+Mekinist联合治疗组为58%。

值得一提的是，Tafinlar+Mekinist组合疗法在横跨所有患者亚组均表现出了无复发生存期（RFS）受益，包括IIIA、IIIB、IIIC黑色素瘤患者亚组。

最常见的不良反应是发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。导致达拉非尼停药、剂量减少或剂量中断的不良反应分别发生在25％、35％和66％的患者中。不良反应导致曲美替尼停药和剂量中断分别在24％和54％的患者中报告。

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