FDA批准伏环孢素(Voclosporin)用于成人活动性狼疮性肾炎患者

2021年1月22日，AuriniaPharmaceuticalsInc.宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准伏环孢素(Voclosporin)联合背景免疫抑制治疗方案，用于治疗成人活动性狼疮性肾炎（LN）患者。

伏环孢素(Voclosporin)是FDA批准的首个用于LN的口服疗法。LN会导致不可逆的肾脏损伤，并显著增加肾衰竭、心脏事件和死亡的风险。它是自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）最严重和最常见的并发症之一。伏环孢素(Voclosporin)现已面向美国患者供应。

在关键性试验中，接受伏环孢素(Voclosporin)联合标准治疗（SoC）的患者达到肾脏缓解的可能性是单独接受典型标准治疗患者的两倍以上，且其尿蛋白肌酐比值（UPCR）的下降速度也是后者的两倍。UPCR是用于监测肾脏蛋白质水平的标准测量指标。早期干预和肾脏缓解与更好的长期结局相关，并可预防不可逆的肾脏损伤。接受伏环孢素(Voclosporin)治疗的患者在所研究的免疫活跃型LN类别的所有参数中均显示出改善的缓解率。

AuriniaPharmaceuticals总裁兼首席执行官PeterGreenleaf表示：“伏环孢素(Voclosporin)的获批标志着狼疮性肾炎群体——包括患者、照护者、家庭和医疗保健专业人员——的一个转折点，我们感谢他们在这项创新新型疗法开发过程中的合作。我们非常激动能将伏环孢素(Voclosporin)带给受这种破坏性疾病影响的人们。获批的标签支持伏环孢素(Voclosporin)的有效性和安全性，以及Aurinia专有的、获得专利的eGFR药效学给药方案。我们一直在不懈努力，组建正确的团队和基础设施，以确保我们为伏环孢素(Voclosporin)的快速商业推广做好准备。”

俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心医学教授兼肾脏科主任、AURORA临床试验研究者BradH.Rovin医学博士表示：“多年来，治疗狼疮性肾炎患者一直充满挑战。我们可用的治疗选择非常有限，这些选择效果仅属中等，但毒性却很高。FDA对伏环孢素(Voclosporin)的批准使我们能够用一种快速起效的疗法更安全、更有效地治疗患者，且所需类固醇用量大大减少，这是我们的患者会感激的。”

美国狼疮基金会总裁兼首席执行官StevanW.Gibson表示：“狼疮性肾炎患者迫切需要获批的治疗方法，以帮助他们避免不可逆的肾脏损伤和最终需要的肾脏移植。一种量身定制疗法的获批代表着治疗狼疮性肾炎方面的重大进步，对狼疮群体来说是个极好的消息。”

狼疮研究联盟总裁兼首席执行官KennethM.Farber表示：“尽管在研究领域为解决SLE和LN付出了巨大努力，但迄今为止可用的选择仍然有限。一旦患者进展为LN，他们将面临不可避免的改变生活的后果。我们长期以来一直支持AuriniaPharmaceuticals，并对美国FDA批准伏环孢素感到鼓舞，这是一种急需的口服治疗选择，以应对LN患者所面临的挑战。”

国家肾脏基金会首席医学官JosephVassalotti医学博士评论道：“专门针对狼疮性肾炎的新型治疗方法将有助于我们实现肾脏疾病健康公平的追求。能够有效管理并有可能预防不可逆肾脏损伤的干预措施，对于狼疮性肾炎患者及其肾脏病学和风湿病学的临床医生来说，是令人兴奋的。”

狼疮及相关疾病协会总裁兼首席执行官KathleenA.Arntsen表示：“作为一个患者主导的组织，我们非常清楚像狼疮性肾炎这样需求未得到满足的疾病患者迫切需要更有效的治疗方法，我们对伏环孢素(Voclosporin)的获批感到非常激动。现在，针对这种使人衰弱、降低生活质量且对非洲裔和亚裔人群影响高出四倍、对西班牙裔/拉丁裔和美国原住民影响高出两倍的疾病，有了一种新的治疗方法。在我们国家面临解决和克服社会不平等及健康差异等极端挑战之时，这是令人欢迎和充满希望的消息，尤其是因为狼疮性肾炎和COVID-19都对有色人种社区造成了不成比例的影响。”

伏环孢素(Voclosporin)临床试验概述

伏环孢素(Voclosporin)的批准基于Aurinia在LN领域开创性的后期全球临床研究数据——关键性的AURORAIII期研究和AURA-LVII期研究。这些研究共同证明，在典型的标准治疗药物吗替麦考酚酯（MMF）和低剂量类固醇的基础上加用伏环孢素(Voclosporin)治疗，能够在长达52周的报告期内显著改善患者在多个参数上的结局。

在这两项研究中，共有533名LN患者被随机分配接受伏环孢素(Voclosporin)23.7毫克或安慰剂每日两次联合标准治疗。所有患者均同时接受目标剂量为每日2克的MMF治疗。在两项研究中，均在第一天和第二天给予初始的静脉注射（IV）甲基强的松龙治疗，累积剂量最高为1克，且所有患者随后接受口服皮质类固醇的逐渐减量。对于体重低于45公斤的患者，口服泼尼松的起始剂量为每日20毫克，体重大于或等于45公斤的患者为每日25毫克。口服皮质类固醇的剂量逐渐减量，目标是在第16周达到每日2.5毫克。这些研究纳入了III级或IV级（单独或联合V级）或单纯V级的LN患者。入组患者要求基线eGFR大于45mL/min/1.73m²。

在III期研究中，一年时，伏环孢素(Voclosporin)联合标准治疗在达到完全肾脏缓解方面的有效性是单独使用标准治疗的两倍以上。研究中服用伏环孢素(Voclosporin)的患者UPCR降低50%的速度也是标准治疗组的两倍，并且与接受标准治疗的患者相比，接受伏环孢素(Voclosporin)治疗的患者在24周时达到完全肾脏缓解的比例更高。这些研究结果是通过使用方案规定的类固醇减量方案实现的。接受伏环孢素(Voclosporin)治疗的患者在所研究的免疫活跃型LN类别的所有参数中均显示出改善的缓解率。

最常见的不良反应（发生率大于3%）为：肾小球滤过率降低、高血压、腹泻、头痛、贫血、咳嗽、尿路感染、上腹痛、消化不良、脱发、肾功能损害、腹痛、口腔溃疡、疲劳、震颤、急性肾损伤和食欲减退。

关于狼疮性肾炎

狼疮性肾炎（LN）是SLE的一种严重进展，SLE是一种慢性、复杂的自身免疫性疾病。美国约有20万至30万人患有SLE，其中大约每三人中就有一人在SLE诊断时已发展为LN。如果控制不佳，LN可导致肾脏内永久性和不可逆的组织损伤，进而导致肾衰竭。患有SLE的黑人和亚裔个体发展为LN的可能性是白人的四倍，而具有西班牙裔血统的个体患该病的可能性大约是白人的两倍。患有SLE的黑人和西班牙裔个体也往往更早发展为LN，且与白人相比结局更差。

适应症和重要安全信息

适应症

伏环孢素(Voclosporin)适用于联合背景免疫抑制治疗方案，用于治疗成人活动性狼疮性肾炎（LN）患者。使用限制：尚未确定伏环孢素(Voclosporin)联合环磷酰胺使用的安全性和有效性。在此情况下不建议使用伏环孢素(Voclosporin)。

重要安全信息

加框警告：恶性肿瘤和严重感染

使用伏环孢素(Voclosporin)或其他免疫抑制剂会增加罹患恶性肿瘤和发生严重感染的风险，这些情况可能导致住院或死亡。

禁忌症：伏环孢素(Voclosporin)禁止与强CYP3A4抑制剂同时使用，因为这会增加急性和/或慢性肾毒性的风险；也禁用于对伏环孢素(Voclosporin)或其辅料有严重/重度超敏反应史的患者。

警告和注意事项

淋巴瘤和其他恶性肿瘤：包括伏环孢素(Voclosporin)在内的免疫抑制剂会增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险，尤其是皮肤癌。该风险似乎与免疫抑制的剂量增加和持续时间延长有关，而非与使用任何特定药物有关。

严重感染：包括伏环孢素(Voclosporin)在内的免疫抑制剂会增加发生细菌、病毒、真菌和原虫感染（包括机会性感染）的风险，这些感染可能导致严重甚至致命的后果。

肾毒性：伏环孢素(Voclosporin)与其他钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）一样，可能引起急性和/或慢性肾毒性。当CNI与已知有肾毒性的药物同时给药时，风险会增加。

高血压：高血压是伏环孢素(Voclosporin)治疗的常见不良反应，可能需要抗高血压治疗。

神经毒性：伏环孢素(Voclosporin)与其他CNI一样，可能引起一系列神经毒性反应：严重者包括可逆性后部脑病综合征（PRES）、谵妄、癫痫发作和昏迷；其他包括震颤、感觉异常、头痛以及精神状态和/或运动和感觉功能改变。

高钾血症：包括伏环孢素(Voclosporin)在内的CNI已有报告发生高钾血症，这可能很严重并需要治疗。同时使用与高钾血症相关的药物可能会增加高钾血症的风险。

QTc间期延长：当剂量高于推荐的狼疮性肾炎治疗剂量时，伏环孢素(Voclosporin)以剂量依赖性方式延长QTc间期。伏环孢素(Voclosporin)与其他已知会延长QTc的药物联合使用可能导致临床显著的QT延长。

免疫接种：在伏环孢素(Voclosporin)治疗期间避免使用减毒活疫苗。使用灭活疫苗虽被认为安全，但在伏环孢素(Voclosporin)治疗期间可能无法产生足够的免疫原性。

纯红细胞再生障碍：在使用另一种CNI免疫抑制剂治疗的患者中，已有纯红细胞再生障碍（PRCA）的病例报告。如果确诊PRCA，应考虑停用伏环孢素(Voclosporin)。

药物相互作用：避免伏环孢素(Voclosporin)与强CYP3A4抑制剂或强或中度CYP3A4诱导剂同时使用。当与中度CYP3A4抑制剂同时使用时，应减少伏环孢素(Voclosporin)剂量。当与某些治疗窗狭窄的P-gp底物同时使用时，应减少该底物的剂量。

不良反应

最常见的不良反应（发生率大于3%）为：肾小球滤过率降低、高血压、腹泻、头痛、贫血、咳嗽、尿路感染、上腹痛、消化不良、脱发、肾功能损害、腹痛、口腔溃疡、疲劳、震颤、急性肾损伤和食欲减退。

特殊人群

妊娠/哺乳：可能对胎儿造成伤害。建议不要进行母乳喂养。

肾功能损害：对于基线eGFR≤45mL/min/1.73m²的患者，除非获益大于风险，否则不建议使用。严重肾功能损害：应减少伏环孢素(Voclosporin)剂量。

轻度和中度肝功能损害：应减少伏环孢素(Voclosporin)剂量。重度肝功能损害：应避免使用伏环孢素(Voclosporin)。