万赛维(盐酸缬更昔洛韦片)

通用名称：Valganciclovir

商品名称：VALCYTE

英文名称：Valganciclovir

中文名称：盐酸缬更昔洛韦片

全部名称：万赛维、盐酸缬更昔洛韦片、VALCYTE、Valganciclovir

适应症

1、成年患者

巨细胞病毒(CMV)视网膜炎的治疗:万赛维(盐酸缬更昔洛韦片)适用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者的CMV视网膜炎。

CMV疾病预防:万赛维(盐酸缬更昔洛韦片)适用于高危(供体CMV血清反应阳性/受体CMV血清反应阴性[D+/R-])的肾脏、心脏和肾胰腺移植患者的CMV疾病预防。

2、小儿患者

CMV疾病预防:万赛维(盐酸缬更昔洛韦片)适用于高危肾移植患者(4个月至16岁)和心脏移植患者(1个月至16岁)的CMV疾病预防。

剂型和规格

1、VALCYTE片剂:450毫克、粉红色、薄膜包衣凸形椭圆形片剂，一面上刻有“VGC”，另一面刻有“450”。

2、VALCYTE口服溶液:50毫克/毫升，供应时为白色至微黄色粉末，配制后形成无色至棕黄色的什锦水果口味调味溶液。采用玻璃瓶包装，配制后可提供约100毫升溶液。

用法用量

1、一般给药信息

成年患者应使用万赛维(盐酸缬更昔洛韦片)片剂，而非口服液。

VALCYTE口服液和片剂应与食物同服。

配给患者之前，药剂师必须制备VALCYTE口服溶液(50毫克/毫升)。

2、肾功能正常的成人患者的推荐剂量

关于肾功能受损成年患者的用量建议

1)巨细胞病毒视网膜炎的治疗:

a.诱导:建议剂量为900毫克(两片450毫克药片)，每天口服两次，连续服用21天。

b.维持:诱导治疗后，或对于无活动性CMV视网膜炎的成人患者，建议剂量为900毫克(两片450毫克片剂)，每日口服一次。

2)预防巨细胞病毒疾病:

a.对于接受过心脏或肾胰腺移植的成人患者，推荐剂量为900毫克(两片450毫克片剂)，从移植后10天内开始，每天口服一次，直至移植后100天。

b.对于接受过肾移植的成人患者，推荐剂量为900毫克(两片450毫克片剂)，从移植后10天内开始口服，每日一次，直至移植后200天。

3、小儿患者的推荐剂量

在儿童肾移植患者中预防CMV疾病:对于4个月至16岁的儿童肾移植患者，推荐的每日一次毫克剂量(7 x BSA x CrCl)应在移植后10天内开始，直至移植后200天。

在儿童心脏移植患者中预防CMV疾病:对于1个月至16岁的儿童心脏移植患者，推荐的每日一次毫克剂量(7 x BSA x CrCl)应在移植后10天内开始，直至移植后100天。

VALCYTE 每日一次的推荐剂量基于体表面积 (BSA) 和肌酐清除率 (CrCl)，由修改后的 Schwartz 公式计算得出，计算公式如下：

小儿剂量(毫克) = 7 x BSA x CrCl(使用改良的Schwartz公式计算)。如果计算的Schwartz肌酐清除率超过150毫升/分钟/1.73立方米，则公式中应使用最大值150毫升/分钟/1.73立方米。修改后的Schwartz公式中使用的k值基于儿科患者年龄，如下表所示。

图:基于儿科患者年龄的计算公式

表:根据儿科患者年龄得出的k值*

*所提供的k值基于测定血清肌酸酐的Jaffe方法，当使用酶法时可能需要进行校正。

定期监测血清肌酸酐水平，考虑身高和体重的变化，并在预防期适当调整剂量。

所有计算的剂量应四舍五入至实际可输送剂量的最近25毫克增量。口服分配器以0.5毫升为增量刻度。50毫克剂量相当于1毫升。如果计算的剂量超过900毫克，则应服用最大剂量900毫克。用于口服溶液的VALCYTE是优选的制剂，因为它提供了施用根据上述公式计算的剂量的能力；但是，如果计算的剂量在可用片剂浓度(450毫克)的10%以内，则可使用VALCYTE片剂。例如，如果计算的剂量在405毫克至495毫克之间，则可服用一片450毫克片剂。开VALCYTE片剂处方前，应评估儿童患者的片剂吞咽能力。

4、口服液用VALCYTE的制备

在重新配制过程中，以及在重新配制后擦拭瓶子/瓶盖的外表面和桌子时，建议佩戴一次性手套。在向患者配药之前，药剂师必须按照以下方式制备VALCYTE口服溶液:

1)在量筒中测量91毫升的纯化水。

2)摇晃瓶身，使粉末变松。卸下防儿童开启的瓶盖，向瓶中加入大约一半的用于配制的水，并摇晃已关闭的瓶子约1分钟。加入剩余的水，摇晃封闭的瓶子约1分钟。该制备溶液每1毫升含50毫克缬更昔洛韦游离碱。

3)拆下防儿童开启的瓶盖，并将瓶适配器推入瓶颈。

4)用防儿童开启的瓶盖将瓶子盖紧。这将确保瓶适配器在瓶中正确就位，并确保瓶盖处于防儿童开启状态。

5)将配制好的口服溶液在2°C至8°C的冷藏条件下储存不超过49天。不要冷冻。

6)在药瓶标签上写下所含口服液的报废日期。

应向患者分配患者包装插页(包括患者用药说明)和2个口服分配器。

5、成年肾功能损害患者的剂量建议

治疗期间应定期监测血清肌酸酐水平或估计的肌酸酐清除率。肾功能减退成人患者的剂量建议见下表。对于接受血液透析的成人患者(CrCl低于10毫升/分钟)，无法给出VALCYTE的剂量建议。

表:肾功能损害成人患者的剂量建议

*成人肌酐清除率估计值由血清肌酐通过以下公式计算得出:

图:成人肌酐清除率估计值计算公式

女性的肌酐清除率=0.85×男性的数值

肾功能损害儿童患者的给药可使用推荐的公式进行，因为CrCl是计算中的一个组成部分。

6、处理和处置

使用VALCYTE片剂和VALCYTE口服液时应小心。药片不应被打碎或压碎。由于Valganciclovir被认为是人体内的潜在致畸原和致癌物质，因此在处理碎片剂、口服溶液散剂和配制的口服溶液时应小心谨慎。避免与破碎或压碎的片剂、口服溶液的粉末以及所构成的含皮肤或粘膜的口服溶液直接接触。如果发生这种接触，用肥皂和水彻底清洗，并用清水彻底冲洗眼睛。

根据抗肿瘤药物指南处理和处置VALCYTE，因为Valganciclovir具有抗肿瘤药物的一些特性(即致癌性和致突变性)。

不良反应

1、血液学毒性。

2、急性肾功能衰竭。

3、生育能力受损。

4、胎胎毒性。

5、诱变和癌变。

在接受VALCYTE片剂治疗的成人患者中，超过或等于20%的患者在至少一种适应症中报告的最常见不良反应和实验室检测异常包括腹泻、发热、疲劳、恶心、震颤、中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、头痛、失眠、尿路感染和呕吐。

在接受VALCYTE口服溶液或片剂治疗的儿童实体器官移植受者中，超过或等于20%的受者报告的最常见不良反应和实验室检测异常为腹泻、发热、上呼吸道感染、尿路感染、呕吐、中性粒细胞减少、白细胞减少和头痛。

注意事项

1、血液学毒性

在接受VALCYTE或更昔洛韦治疗的患者中，曾有发生严重白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、全血细胞减少和骨髓衰竭(包括再生障碍性贫血)的报告。如果中性粒细胞绝对计数低于500细胞/升，血小板计数低于25000/微升，或血红蛋白低于8克/分升，则应避免使用VALCYTE。对于已有血细胞减少症的患者和接受骨髓抑制药物或放疗的患者，也应谨慎使用VALCYTE。血细胞减少症可能在治疗期间的任何时间发生，并可能随着持续给药而恶化。细胞计数通常在停药后3至7天内开始恢复。对于严重白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和/或血小板减少的患者，可考虑使用造血生长因子治疗。

由于接受 VALCYTE 治疗的患者中常出现中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症，因此应经常进行全血细胞计数(含差值)和血小板计数，尤其是婴儿、肾功能受损患者、更昔洛韦或其他核苷类似物曾导致白细胞减少症的患者，或治疗开始时中性粒细胞计数低于1000细胞/微升的患者。由于服用 VALCYTE 后更昔洛韦的血浆浓度升高，如果将口服更昔洛韦治疗改为VALCYTE，可能需要加强对细胞减少症的监测。

2、急性肾功能衰竭

急性肾衰竭可发生于:

1)肾功能减退或未减退的老年患者。给老年患者服用VALCYTE时应谨慎，建议肾功能受损的患者减少剂量。

2)接受潜在肾毒性药物治疗的患者。正在服用潜在肾毒性药物的患者在使用 VALCYTE 时应谨慎。

3)没有补充足够水分的患者。所有患者都应保持充足的水分。

3、生育能力受损

基于动物数据和有限的人类数据，VALCYTE在推荐的人类剂量下可能会导致男性精子发生暂时或永久抑制，并可能导致女性生育能力抑制。告知患者使用VALCYTE可能会损害生育能力。

4、胚胎毒性

基于动物研究结果，孕妇服用更昔洛韦可能导致胎儿毒性。当给妊娠动物以2倍于人类暴露量的剂量(基于AUC)时，更昔洛韦导致胎仔多个器官畸形。在其他妊娠动物中也观察到母胎毒性。因此，VALCYTE有可能导致出生缺陷。服用VALCYTE的女性患者和有男性伴侣服用VALCYTE的女性患者应避免怀孕。考虑到对胎儿的潜在风险，应建议有生殖潜力的女性在治疗期间和治疗后至少30天内使用有效的避孕措施。同样，应建议男性在使用VALCYTE治疗期间或治疗后至少90天内使用避孕套。

5、诱变与癌变

动物数据表明，更昔洛韦具有致突变性和致癌性。因此，VALCYTE应被视为人体内的潜在致癌物。

特殊人群用药

1、妊娠期

口服给药后，缬更昔洛韦(前药)转化为更昔洛韦(活性药物)，因此，预计VALCYTE具有与更昔洛韦相似的生殖毒性作用。在动物研究中，更昔洛韦对怀孕小鼠和家兔造成母胎毒性和胚胎-胎儿死亡率，对家兔的致畸性是人类暴露量的两倍。尚无关于孕妇使用VALCYTE或更昔洛韦以确定是否存在药物相关风险的可用人体数据。这些人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

体内外人体胎盘模型的数据显示，更昔洛韦可穿过人体胎盘。这种转移是通过被动扩散进行的，在1至10毫克/毫升的浓度范围内没有饱和转移。

2、哺乳期

目前尚无有关缬更昔洛韦(前药)或更昔洛韦(活性药物)在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的数据。动物实验数据表明，更昔洛韦会从哺乳期大鼠的乳汁中排出。美国疾病控制和预防中心建议感染艾滋病毒的母亲不要用母乳喂养婴儿，以避免产后传播艾滋病毒的风险。建议哺乳期母亲在使用 VALCYTE 治疗期间不建议进行母乳喂养，因为哺乳期婴儿可能会出现严重不良事件，而且可能会传播 HIV。

3、具有生殖潜力的男性和女性

具有生育能力的女性在开始使用VALCYTE前应接受妊娠检测。

避孕:

1)女性

由于VALCYTE具有诱变和致畸潜能，因此应建议具有生育能力的女性在治疗期间和使用VALCYTE治疗后至少30天内采取有效的避孕措施。

2)男性

由于VALCYTE具有诱变潜力，建议男性在使用VALCYTE治疗期间和治疗后至少90天内使用避孕套。

不孕症:

VALCYTE 的推荐剂量可能会导致暂时性或永久性的女性和男性不孕症。

4、儿童使用

VALCYTE口服溶液和片剂适用于预防4个月至16岁的小儿肾移植患者和1个月至16岁有患CMV疾病风险的小儿心脏移植患者的CMV疾病。

在4个月至16岁的儿科肾移植患者中使用VALCYTE口服溶液和片剂预防CMV疾病是基于两项针对4个月至16岁患者的单臂、开放标签、非比较性研究。研究1是对小儿实体器官移植患者(肾脏、肝脏、心脏和肾脏/胰脏)进行的安全性和药代动力学研究。VALCYTE在移植后10天内每日给药一次，移植后最长给药100天。研究2是一项安全性和耐受性研究，在小儿肾移植患者中，VALCYTE在移植后10天内每天给药一次，最长时间为移植后200天。 这些研究的结果得到了先前在成人患者中进行的疗效展示的支持。

将VALCYTE口服溶液和片剂用于预防1个月至16岁小儿心脏移植患者的CMV疾病是基于两项研究(上述研究1和研究3)，并得到了先前在成人患者中的疗效证明 。研究3是一项 VALCYTE 的药代动力学和安全性研究，研究对象是年龄小于 4 个月的小儿心脏移植患者，这些患者连续两天各接受一次 VALCYTE 口服液。根据现有的儿科和成人患者的药代动力学数据，我们建立了一个基于生理学的药代动力学(PBPK)模型，以支持年龄小于 1 个月的心脏移植患者的用药。然而，由于新生儿模型预测的不确定性，VALCYTE 不适用于该年龄组的预防。

VALCYTE口服溶液和片剂在儿童中预防 CMV 疾病的安全性和有效性尚未得到确定，包括小儿肝移植患者、小于 4 个月的肾移植患者、小于 1 个月的心脏移植患者、患有 CMV 视网膜炎的小儿艾滋病患者以及患有先天性 CMV 感染的婴儿。

5、老年用药

尚未对 65 岁以上的成人进行 VALCYTE 口服液或片剂的研究。VALCYTE 的临床研究未包括足够数量的 65 岁及以上受试者，因此无法确定他们的反应是否与年轻受试者不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常应从剂量范围的低端开始，这反映了肝功能、肾功能或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率较高。众所周知，VALCYTE 会通过肾脏大量排泄，因此肾功能受损的患者发生毒性反应的风险可能更高。由于肾脏清除率随年龄增长而降低，因此在给药 VALCYTE 时应考虑患者的肾脏状况。应监测肾功能并相应调整剂量。

6、肾功能损害

肾功能损害患者接受VALCYTE给药时，建议减少剂量。

对于接受血液透析(CrCl 低于10毫升/分钟)的成人患者，不应使用 VALCYTE 片剂。成人血液透析患者应按照剂量减少算法使用更昔洛韦。

7、肝功能损害

尚未对肝功能受损患者服用 VALCYTE 的安全性和有效性进行研究。

禁忌症

对缬更昔洛韦、更昔洛韦或制剂的任何组分有临床意义的超敏反应(如过敏反应)的患者禁用。

药物相互作用

尚未使用缬更昔洛韦进行体内药物相互作用研究。然而，由于缬更昔洛韦会迅速且广泛地转化为更昔洛韦，预计缬更昔洛韦会出现与更昔洛韦相关的药物间相互作用。在肾功能正常的患者中进行了更昔洛韦的药物间相互作用研究。VALCYTE和其他经肾脏排泄的药物联合给药后，肾功能受损患者可能会出现更昔洛韦和联合给药药物浓度升高的情况。因此，应密切监测这些患者更昔洛韦和联合用药的毒性。

下表列出了更昔洛韦与已确定的和其他潜在的显著药物相互作用。

表:更昔洛韦已确定的和其他潜在的显著药物相互作用

药物过量

使用 VALCYTE 片剂的经验：过量服用 VALCYTE 可能会导致肾毒性增加。由于更昔洛韦可透析，透析可能有助于降低过量服用 VALCYTE 患者的血清浓度。应保持足够的水分。应考虑使用造血生长因子。

从临床试验和上市后经验中收到了关于过量使用缬更昔洛韦后出现不良反应的报告，其中一些不良反应导致死亡。大多数患者都出现了以下一种或多种不良反应：

血液毒性:骨髓抑制，包括全血细胞减少、骨髓衰竭、白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞减少

肝毒性:肝炎，肝功能异常

肾毒性:既往有肾功能损害、急性肾损伤、肌酐升高的患者血尿恶化

胃肠道毒性:腹痛、腹泻、呕吐

神经毒性:全身性震颤、癫痫

成分

有效成分:Valganciclovir(盐酸缬更昔洛韦)

片剂的非活性成分:微晶纤维素、聚维酮 K-30、氯丙维酮和硬脂酸。片剂的薄膜涂层含有Opadry Pink。

口服溶液的非活性成分:苯甲酸钠、富马酸、聚维酮K-30、糖精钠、甘露醇和什锦水果口味调味料。

性状

片剂、口服液

贮存方法

1、将VALCYTE片剂储存在20°C至25°C的室温下。

2、将VALCYTE口服液在2°C至8°C的冰箱中储存不超过49天。

3、不要冷冻。

4、不要保存过期或不再需要的VALCYTE。

5、将VALCYTE和所有药物放在儿童拿不到的地方。

生产厂家

基因泰克