一项Tucatinib或安慰剂联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗维持治疗转移性HER2阳性乳腺癌受试者的随机、双盲、III期临床研究

1 根据2018 ASCO CAP指南，确认患有HER阳性乳腺癌。 

2 患有不可切除的局部晚期或转移性（以下简称“晚期”）疾病；如果复发（在[新]辅助治疗后），则从乳腺癌早期接受曲妥珠单抗或帕妥珠单抗到晚期HER2阳性疾病的诊断，至少需有6个月的无治疗间隔。允许既往早期乳腺癌标准治疗（例如，既往恩美曲妥珠单抗 [T DM1]） ；但应注意排除标准1。 

3 既往接受过4到8个周期（每周期21天）的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉醇，作为晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗，且无疾病进展迹象（根据研究者的判断） 

4 已知激素受体状态（根据当地指南；可为激素受体阳性或阴性） 

5 签署知情同意时至少年满18岁，且≥所属地区要求的成年年龄 

6 东部肿瘤协作组体能状况（ECOG PS）为0或1 

7 肝功能满足以下定义的要求：

总胆红素≤1.5x正常值上限（ULN），已知Gilbert病且结合胆红素≤1.5xULN的受试者除外（其可以入组）；

转氨酶（天门冬氨酸氨基转移酶/血清谷草转氨酶[AST/SGOT]和丙氨酸氨基转移酶/血清谷丙转氨酶[ALT/SGPT] ≤3 x ULN（如果存在肝转移，≤5 x ULN）；  

8.基线血液学指标满足定义的要求：

绝对中性粒细胞计数 (ANC)≥1x103/μL

血小板计数≥100x103/μL

血红蛋白≥9g/dL

入组研究前接受过输血的受试者， 必须在持续≥14天未接受输血的情况下符合上述血液学指标；

入组研究前接受过生长因子的受试者，必须在持续≥14天未接受生长因子的情况下符合上述血液学指标； 

9 血清或血浆肌酐≤1.5X机构ULN 

10 根据在首剂研究治疗前4周内记录的超声心动图或多门控采集扫描（MUGA），左心室射血分数（LVEF）≥50% 

11 对于有生育能力的女性受试者，适用以下规定：研究治疗首次给药前7天内的血清或尿液妊娠试验（β人绒毛膜促性腺激素[β-hCG] 的最低灵敏度为25 mIU/ml或等效单位）必须为阴性。假阳性结果且有记录确认未妊娠的受试者符入选标准；必须同意在研究期间和末剂研究药物给药后至少7个月内不尝试受孕；必须同意从知情同意时开始至末剂研究药物给药后至少7个月内，不母乳喂养或捐献卵子；如果性行为可能导致怀孕，则从知情同意开始、在整个研究过程中、直至任何研究药物末次给药后至少7个月内，必须持续采用附录C中定义的2种高效避孕方法。 

12 男性受试者需满足以下规定：必须同意，从知情同意开始、在整个研究过程中、直至任何研究药物末次给药后至少7个月内，不捐赠精子，如果本身具有生育能力，且与具有生育能力的女性的性行为可能导致怀孕，则从知情同意开始、在整个研究过程中、直至任何研究药物末次给药后至少7个内，必须持续采用附录 C中定义的2种高效避孕方法，如果与孕妇或哺乳期女性有性生活，则从知情同意开始、在整个研究过程中、直至任何研究药物末次给药后至少7个月内，必须持续使用男性避孕套 

13 在开始不属于受试者疾病标准治疗范畴的任何研究相关检测或流程之前，应根据IRB/IEC批准的同意书提供经签署的知情同意 

14 受试者必须愿意并且能够遵守研究步骤 

15 CNS入选标准 - 基于筛选期脑部增强磁共振成像（MRI），受试者可能符合以下情况：无脑转移迹象无症状且既往未接受过治疗的脑转移患者，在之前脑部影像学检查时确诊，且自开始使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉醇进行一线诱导治疗后无疾病进展迹象，既往接受过治疗的无症状脑转移患者，既往接受过局部治疗的脑转移患者必须满足在治疗后无疾病进展，全脑放疗（WBRT）在研究治疗首次给药前≥14天完成，立体定向放疗（SRS）在研究治疗首次给药前≥7天完成，或手术切除在研究治疗给药前≥28天完成必须可获得所有CNS治疗的相关记录，以进行靶病灶和非靶病灶的分类。

1 既往接受过任何抗HER2和/或抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗，包括吡咯替尼、拉帕替尼、Tucatinib、奈拉替尼和阿法替尼（在延长辅助治疗阶段使用奈拉替尼，且末剂奈拉替尼与首剂研究药物治疗间隔至少12个月的情况下，奈拉替尼除外），或目前正在参与另一项干预性临床试验 

2 因任何原因无法耐受脑部增强MRI 

3 有对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或Tucatinib的化学或生物类似物的过敏史（已成功管理的曲妥珠单抗或帕妥珠单抗1级或2级输注相关反应除外），或已知对研究药物中的某种成分过敏，或对鼠蛋白有超敏反应 

4 乙型肝炎表面抗原阳性，丙型肝炎阳性，或患有其他已知慢性肝病。对于接受丙型肝炎感染治疗的受试者，如果证明有持续12周的病毒学缓解，则可入组研究在使用PCR检测乙肝DNA水平时，应遵循最新的当地指南。通过PCR检测到乙肝DNA水平、需要接受核苷类似物或其他治疗的受试者不符合本试验入组条件。 

5 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的受试者，如果符合以下任一标准，须终止研究：

a. CD4+T细胞计数<350细胞/μL

b. 可检出HIV病毒载量

c. 在过去12个月内有机会性感染史

d. 接受稳定的抗逆转录病毒治疗时间<4周 

6 处于妊娠、母乳喂养或自知情同意起至末次研究药物后7个月内计划受孕 

7 无法吞咽药片或因严重胃肠疾病或手术而阻碍口服药物充分吸收 

8 在抑制剂的5个半衰期内使用强效CYP2C8抑制剂，或在研究治疗首次给药前5天内使用强效CYP3A4或CYP2C8诱导剂（见附录D和附录E）。 

9 随机分组前6个月内存在有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、未得到控制的高血压、心律失常或存在心肌梗死病史 

10 按照研究者评估，存在可能影响安全性或研究步骤依从性的其他医学、社会或社会心理学因素 

11 在研究治疗开始2年内有迹象表明存在另一种需要全身性治疗的恶性肿瘤 

12 一线诱导治疗（即曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉醇）后持续存在≥2级毒性，脱发、神经性病变和指甲毒性除外 

13 持续存在≥2级的腹泻 

14 CNS排除标准-基于筛选期MRI和临床评估，受试者不得存在以下任何因素： 

a. 症状性脑转移

b. 自开始使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉醇进行一线治疗以来，存在脑转移进展 

c. 持续使用全身皮质类固醇，每日总剂量>2mg地塞米松(或同等剂量)。对于需要使用全身类固醇控制并发症（如哮喘或自身免疫性疾病）的受试者，每日剂量不得超过2mg地塞米松（或同等剂量）。

d. 可对受试者构成危险的任何未经治疗的解剖部位脑病灶（如脑干病灶）。成功接受此类病变局部治疗的受试者允许参与再筛选，否则须与医学监查员讨论并获得其批准后，才符合入组资格。 

e. 研究者记录的已知或疑似软脑膜疾病（LMD）

f. 尽管已接受脑转移CNS定向治疗，但癫痫发作控制不佳（>1/周） 或存在其他持续性神经症状