一项在携带RET融合或突变基因的晚期实体瘤患者中评价KL590586胶囊安全性、耐受性及药代动力学特征和有效性的开放、多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究

1）Ⅰ期：经病理学确诊的无标准治疗或不耐受标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤且满足以下要求：

  a）剂量递增小于 40 mg 不要求必须是携带RET 突变或融合基因的实体瘤；

  b）剂量递增达到 40 mg 及以上剂量和剂量扩展阶段要求入组携带 RET 融合或突变基因（不包括同义、移码和无义突变）的NSCLC、MTC 或其他实体瘤。

2）Ⅱ期：经病理学确诊的局部晚期或转移性 NSCLC、MTC 或其他实体瘤，且满足以

下要求：

  a）队列 1：既往接受过系统治疗（包括含铂化疗、铂类不耐受接受过其他化疗和/ 或PD-1/PD-L1 等）的携带 RET 融合的局部晚期或转移性NSCLC；

  b）队列 2：未接受任何系统治疗的携带 RET 融合的局部晚期或转移性NSCLC（允许既往接受新辅助疗法和辅助治疗，新辅助和辅助治疗结束至首次给药至少间隔 4 个月）；

  c）队列 3：携带RET 突变的晚期 MTC，需要在签署知情同意书前 14 个月内发生进展；

  d）队列 4：携带RET 融合的晚期其他实体瘤（包含RET 融合的PTC 等）；

  e）队列 5：携带RET 突变的晚期其他实体瘤（包含RET 突变的NSCLC 等）；                                                                                                                                                                  f） 队列 6：经选择性RET 抑制剂治疗的携带 RET 融合或突变的晚期实体瘤。

3）存在至少一个符合 RECIST v1.1 或 RANO（仅针对脑部肿瘤病灶）的可测量靶病灶；

4）签署知情同意书时年龄≥ 18 岁，性别不限；

5）在研究治疗首次给药前 14 天内，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或1 分，且无突发恶化，预计生存期≥ 3 个月；

6）具有充分的器官和骨髓功能（在接受检查前 7 天内，未接受过输血、促红细胞生成素、重组人促血小板生成素或集落刺激因子治疗，肾脏替代治疗等的情况下，实验室检查符合下列规定）：

  a）血常规：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.0×10 9/L；血小板计数（PLT）≥ 75×10 9/L

  血红蛋白浓度≥ 9.0 g/dl；

  b）肝功能：AST 和 ALT ≤ 2.5×正常值上限（ULN），TBIL ≤ 1.5×ULN ；对于有肝转移或原发性胆道肿瘤患者，ALT 和AST ≤ 5×ULN ；对于有肝癌、肝转移或者吉尔伯特（Gilbert’s）综合征患者，TBIL ≤ 3×ULN ；

  c）肾功能：血肌酐（Cr）≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率 ≥ 40 ml/min（应用标准的Cockcroft-Gault 公式）；

  d）凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN ；能够理解并自愿签署知情同意书，并且能够遵守方案规定的访视及相关程序；        7）能够理解并自愿签署知情同意书，并且能够遵守方案规定的访视及相关程序。                  

1）存在除 RET 以外的已知的主要驱动基因改变。例如，携带 EGFR、ALK、ROS1 或BRAF 等靶向突变的 NSCLC；携带致癌性 KRAS、NRAS 或 BRAF 等突变的结直肠癌。如果患者存在共突变，研究者应与申办方讨论该患者是否可以入组；

2）有症状且研究者认为需要局部干预的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤、脑转移软脑膜癌变或未经治疗的脊髓压迫；

3）患有其他活动性恶性肿瘤者（已治愈且 5 年内未复发的非黑色素瘤原位皮肤癌、原位宫颈癌等局限性肿瘤除外）；

4）需要使用已知为 CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂的药物、已知可延长 QTc 药物者， 且在研究药物给药前至少 14 天内不能终止该治疗；

5）接受了以下抗肿瘤治疗：

  a）既往抗肿瘤药物治疗（免疫治疗或其他抗体治疗除外）结束距首次接受研究药物治疗小于 14 天或其 5 个半衰期（以较长者为准）；

  b）在首次接受研究药物给药前 28 天内接受过任何免疫疗法或其他抗体治疗；

  c）在首次接受研究药物治疗前 28 天内接受过超过 30%的骨髓放射或广范围放疗者（接受姑息性放疗者为首次接受研究药物治疗前 7 天内）；

6）在首次接受研究药物治疗前 28 天内接受过重大外科手术（不包括中心静脉导管置入、肿瘤穿刺活检和胃管置入等操作）；

7）在首次接受研究药物治疗前 28 天内接受过其他临床试验药物治疗者；

8）可能干扰研究结果的任何原有症状，包括：首次接受研究药物治疗时存在既往抗肿瘤治疗相关的CTCAE 1 级以上的任何未恢复的毒性（脱发及既往铂类药物治疗相关 2 级神经病变等研究者判断的慢性毒性除外）等；     9）患有临床活动性间质性肺病、活动性肺炎和需治疗的放射性肺炎，或经筛选期检查发现有或疑似有此类疾病者；

10）经干预（如引流）后控制不佳的胸腔积液、腹腔积液或心包积液；

11）可能妨碍患者参加研究的任何严重和/或未经控制的并存疾病。例如： a）心脏功能受损，包括以下任何一条：

  筛选期存在使用 Fridericia 公式校正心率的 QT 间期（QTcF）>470 msec（女性）或>450 msec（男性），或有 QT  延长综合征或尖端扭转性室性心动过速史；

  超声心动图（ECHO）扫描显示左心室射血分数（LVEF）<45%；

  b）其他具有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

  根据纽约心脏协会（NYHA）标准分类为Ⅲ或Ⅳ级充血性心脏衰竭；

  既往 6 个月内出现过心肌梗死或不稳定型心绞痛或有临床意义的无法控制的心律失常，包括可能导致 QT 延长的缓慢型心律失常（例如，Ⅱ型二度心传导阻滞或三度心传导阻滞）；

  c）控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥ 10 mmol/L 和/或糖化血红蛋白（HbA1c）≥ 8%）； d）控制不佳的高血压（收缩压>150 mmHg 和/或舒张压>100 mmHg）、不稳定性高血压病史或依从性较差的抗高血压治疗史；

  e）无法控制的症状性甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退； f） 无法控制的症状性高钙血症或低钙血症；

  g）血清总磷>1.77 mmol/L；

12）已知对研究药物处方中任何组分过敏者；

13）临床上显著的活动性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物服用、胃肠道吸收的疾病；

14）活动性乙型肝炎（乙肝表面抗原阳性且 HBV-DNA 高于检测正常值上限）或丙型肝炎（丙肝抗体阳性，且 HCV-RNA 高于检测正常值上限）；人类免疫缺陷病毒（HIV 检查阳性或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）；梅毒螺旋体抗体检查阳性；

15）妊娠期或者哺乳期妇女，具有生育能力的的患者（无论男女）不能在研究期间和末次给药后 6 个月内采取有效的医学避孕措施者；

16）研究者认为不宜参加本研究的其他情况。