评估 GH55 在 MAPK 信号通路突变晚期实体瘤患者中口服给 药的安全性、耐受性、药代动力学及药效动力学特征和疗效 的Ⅰ/Ⅱ期临床研究

1. 年龄 18~80 周岁（包含临界值），性别不限。

2. 存在 MAPK 信号通路（RAS/RAF/MEK/ERK）突变的组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性实体瘤患者；

3. 患者经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗。

4. 剂量递增 I期：根据 RECIST 1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶；剂量扩展Ⅱ期：根据 RECIST 1.1 版，至少有一个可测量的肿瘤病灶（位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展或放疗三个月后持续存在）。

5. ECOG 体力评分：剂量递增 I 期：0-1 分，剂量扩展Ⅱ期：0-2 分。

6. 预计生存时间 3 个月以上。

7. 主要器官功能基本正常，筛选期实验室检查值符合下列标准：

血液系统（14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）：中性粒细胞绝对值（ANC） ≥1.5×10^9/L，血小板（PLT≥75×10^9/L，血红蛋白（Hb） ≥90g/L；

肝功能：白蛋白（ALB） ≥3.0g/dL，总胆红素（TBIL） ≤1.5×正常值上限（ULN），肝转移或肝癌患者：≤2.5×正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤2.5×ULN；肝转移或肝癌患者：≤5×ULN，天门冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤2.5×ULN；肝转移或肝癌患者：≤5×ULN；

肾功能：肌酐（Cr） ≤1.5×ULN，肌酐清除率（Ccr）≥50ml/min（根据 Cockcroft-Gault公式计算）；

凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR） ≤1.5×ULN；心脏功能：左心室射血分数（LVEF） ≥50%，Fridericia 法 校 正 的 QT 间期 （QTcF） 男性＜450ms；女性＜470ms；

8. 有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少 3 个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；具有生育能力的女性患者首次给药前 1 周内的血妊娠试验必须为阴性。

9. 受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。

1. 首次给药前 3 周内接受过化疗，前 4 周内接受过放疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物治疗，除外以下几项：

 亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次使用研究药物前 6 周内；

 口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物以及有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前 2 周内；

 局部姑息性放射治疗为首次使用研究药物前 2 周内。

2. 首次给药前 4 周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗。

3. 首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术。

4. 在首次使用研究药物前 1 周内使用过 CYP3A4 强效抑制剂或者 CYP3A4强效诱导剂。

5. 既往曾接受过其他选择性 ERK 抑制剂治疗。

6. 既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者。

7. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0等级评价≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）。

8. 具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组。

9. 有活动性感染，且目前需要静脉抗感染治疗者。

10. 有免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性。

11. 活动性乙型肝炎（ HBsAg 阳性且 HBV-DNA＞500IU/ml 或研究中心检测下限[仅当研究中心检测下限高于 500IU/ml 时]），允许除干扰素以外的抗病毒治疗；活动性丙型肝炎（ HCV 抗体阳性但 HCV-RNA<研究中心检测下限的患者允许纳入）。

12. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；

 首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；

美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥III 级；

临床无法控制的高血压；

任何增加 QTc 延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、难以纠正的低钾血症、先天性长 QT 综合症、长 QT 综合症家族史、使用任何已知可延长 QT 间期的伴随药物。

13. 有其他恶性肿瘤史（已治愈的且 5 年未复发的皮肤原位鳞癌，基底细胞癌和原位宫颈癌等研究者认为可以入组的除外；剂量递增阶段，研究者认为可以入组的除外）。

14. 有视网膜静脉阻塞或中心性浆液性视网膜病变或病史，或者在筛选期眼科检查中有临床意义异常研究者认为不适合入组的患者。

15. 无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况（如慢性腹泻、肠梗阻等）。

16. 临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组。

17. 目前患有间质性肺病者（除外不需要激素治疗的放射性肺纤维化）。

18. 已知有酒精或药物依赖。

19. 精神障碍者或依从性差者。

20. 既往有严重过敏史，或对研究药物的任何活性或非活性成分过敏。

21. 妊娠期或哺乳期女性。

22. 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。