新药bemcentinib克服肺癌耐药难题

近日，挪威生物制药公司BerGenBio宣布，其评估bemcentinib（代号BGB324）的临床试验已经达到了第一个疗效终点。该临床试验评估了bemcentinib与厄洛替尼（erlotinib）联用治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性，这些患者使用EGFR抑制剂之后病情进展。bemcentinib是一种选择性AXL激酶抑制剂。 

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，是中国乃至世界的头号癌症杀手，且发病率持续增加。我国每年新发肺癌病例73.3万，其中非小细胞肺癌占80%-85%。绝大多数患者发现时已处于中晚期，平均生存期为12.9个月，患者5年生存率只有11%。在过去很长一段时间里，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期。

许多肺癌患者都具有人表皮生长因子受体（EGFR）突变或过量表达/基因扩增。欧美肺癌NSCLC患者中EGFR突变约为10%-15%，而在中国的非小细胞肺癌患者中高达50%。针对EGFR的靶向药物可说是为中国肺癌患者量身定做。

EGFR突变会导致EGFR信号持续激活，从而驱动肿瘤细胞的生长。使用靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI），比如厄洛替尼或吉非替尼（gefitinib），可以有效地阻断该信号传导途径。然而在用药一段时间后，几乎所有患者都会发展出对EGFR TKI的耐药性，导致疾病进展。这种耐药性是通过发展出其他突变（例如EGFR T790M突变）或通过旁路机制驱动的。目前，针对T790M突变的第三代EGFR抑制剂已显示出良好的效果，让T790M阳性患者有了希望。但是，T790M阴性患者对于新型治疗方法仍有未满足的医疗需求。另外，接受EGFR抑制剂作为一线疗法的EGFR突变型NSCLC患者急需新疗法预防或延迟耐药性的产生。

研究显示，激活的AXL会帮助癌细胞发展出对厄洛替尼的耐药性，而在细胞中抑制AXL活性，则能恢复癌细胞对厄洛替尼的敏感性。bemcentinib是一种具有高度选择性的口服AXL小分子抑制剂。 

研究目标是验证每日口服bemcentinib抑制AXL活性能否逆转和阻止癌症患者对厄洛替尼产生耐药性。在IIIb期或IV期NSCLC患者中进行的临床试验是一项多中心临床1/2期研究，在接受厄洛替尼作为非一线疗法、T790M突变阴性晚期NSCLC患者中评估联用bemcentinib和厄洛替尼逆转EGFR靶向疗法耐药性的效果，以及在接受厄洛替尼作为一线疗法的患者中预防对EGFR靶向疗法出现耐药性的效果。

BerGenBio公司Richard Godfrey表示，该临床试验能在耐药患者群中达到初期的临床终点，证明口服AXL选择性抑制剂能有效地恢复对EGFR靶向疗法的敏感性。在不久前，BerGenBio公司报告了bemcentinib与化疗联用的初期积极数据。Bemcentinib还在乳腺癌、黑色素瘤和急性骨髓性白血病等患者中进行联合用药的2期试验。

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