吉三代±利巴韦林在基因3型HCV感染合并肝硬化患者中的疗效

慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染如果不及时治疗，可能发展成肝硬化、肝细胞癌甚至死亡。专家推荐使用直接抗病毒药物（DAA）治疗丙肝。与干扰素治疗相比，DAA用于慢性HCV感染的治疗有着较高的持续病毒学应答率（SVR），良好的耐受性和安全性。但是，值得注意的是，仍有相当数量的患者不能清除病毒感染。而HCV耐药相关取代（RAS）突变在这些病毒学治疗失败中起了重要作用，其对DAA治疗结局的影响也受到广泛关注。

HCV是一种单股正链的RNA病毒，由于HCV RNA聚合酶的低保真性，病毒基因组的错配率非常高，加上病毒复制生成的速度较快，导致HCV在患者体内形成遗传上不同却又密切相近的一群复杂HCV群体，称之为准种。其中一些准种突变就发生在药物作用的靶基因上，而其中某些特定的突变就会引起对DAA的敏感性下降。这也提示我们，有些RAS在接受DAA治疗前就已存在。此外，在接受DAA治疗的过程中，由于药物的选择压力，也可促使病毒产生新的对抗该药物的耐药相关突变。

科研人员进行了一项针对204名慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的3期临床研究。所有参与者均患有基因3型丙肝，使用吉三代（Epclusa——sofosbuvir+velpatasvir、伊柯鲁沙、索华迪）±利巴韦林治疗12周。该研究的目的是检查利巴韦林对NS5A耐药相关取代（RAS）的影响。在该研究中，RAS有可能使病毒对NS5A靶向药物成分velpatasvir的敏感性下降。该研究的主要终点是治疗后12周的病毒学治愈。

未接受利巴韦林治疗的患者总体治愈率为91％，接受利巴韦林治疗的患者总体治愈率为96％。但是，对比分析之前接受过治疗的患者（经治患者存在RAS）和不存在RAS的初治患者的治疗结果，治愈率分别为84％（存在RAS患者）vs.96％（不存在RAS患者）。在基线特征相同但接受利巴韦林的另一项分析中，是否存在RAS对于治疗结果没有统计学影响：99％（存在RAS）vs.96％（不存在RAS）。

研究人员得出结论：“在之前普遍认为难以治疗的丙肝人群中——HCV基因3型、伴有肝硬化、既往治疗失败以及存在NS5A RAS的患者，吉三代的治愈率也很高。”

编辑点评：

HCV基因3型是HCV患者群体中最难治疗的。肝硬化、既往治疗失败和RAS进一步使其治疗复杂化。在该研究中，加入利巴韦林对患者没有太大益处。没有接受利巴韦林且治疗失败的患者可能需要改用另一种治疗方案。需要进一步的研究，探索对吉三代无应答的患者需要使用哪种直接抗病毒药物（DAA）作为二线疗法。

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