T-ALL/LBL的CAT-T细胞治疗思考

T-ALL/LBL是一种是一种前体T细胞（淋巴母细胞）肿瘤，在形态和免疫学上具有母细胞及早期T细胞分化特征。临床表现为外周血大量循环肿瘤细胞导致白细胞计数显著增高，骨髓也同时累及，此外也常伴纵隔肿块、淋巴结和肝脾肿大。 T-LBL通常表现为前纵隔快速生长肿块，甚至压迫邻近组织器官导致相应症状。

CAR-T疗法，又名嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，英文全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年在临床肿瘤治疗上取得良好的治疗效果。该疗法通过向正常T细胞加入（嵌合）特定抗原的受体，以使T细胞行使特异的杀伤功能。当这个抗原为癌细胞表面的抗原时，T细胞就可以特异的和癌症细胞结合，从而通过细胞杀伤作用来对癌细胞进行杀伤，在临床上，CAR-T细胞的治疗首先需要收集患者的外周血并收集T细胞，T细胞在体外进行刺激扩增并通过病毒载体转入特定的CAR基因，被称为CAR-T，随后CAR-T再回输给患者，在患者体内行使其被设定的肿瘤杀伤作用。

T-ALL患者CAR-T治疗的瓶颈在于CAR-T疗法存在“自相残杀”的风险。CAR-T细胞也是一种T细胞，这导致免疫细胞和肿瘤细胞拥有相同的靶点。因此，CAR-T不仅会杀灭肿瘤细胞，亦会“误杀”同样表达的CAR-T细胞，最终导致CAR-T细胞被快速清除。在CAR-T体外培养阶段，便已出现“自相残杀”的问题，最终导致CAR-T细胞的数量大幅降低。

那么，如何从恶性的T细胞中分出正常的T细胞用于培养，首先要解决CAT-T细胞的自杀问题。未敲降CD5的CD5 CAR-T存在自限性，可以体外扩增，敲降CD5扩增更高效。未敲降CD7的CD7 CAR-T无法体外扩增。

目前，CAR-T疗法主要的临床策略分为自体、移植相关供者（HLA配型）和无关供者（通用型off-the-shelf）三种。自体CAR-T疗法的优点是可以避免排异反应，缺点是需要抓住采集窗口期，CAR-T活性和质量不一，T-ALL患者容易被肿瘤污染。移植相关供者（HLA配型）的优点是容易植入、方便动员，不受患者自身条件限制，缺点是容易出现移植物抗宿主病（GVHD），未接受移植的患者仅T-ALL适用，部分需要桥接移植。无关供者（通用型off-the-shelf）的优点是CAR-T制备和储存方便，随用随取，产品质量一致性，可用于无法获取自体T细胞患者，缺点是容易出现GVHD，体内扩增及存活时间有限。

复发是CD7 CAR-T后最常见的事件，复发多见于回输后3-6个月内，CD7-复发多见于CAR-T持续存在的病人中，CD7+复发多见于桥接移植的患者或髓外孤立的大包块。肺部感染和排异是长期随访中主要的非复发事件，是否与CD7-T细胞功能有关需要进一步研究。

在选择CAR-T治疗T-ALL/LBL的选择方案上，对于无骨髓浸润或骨髓MRD+，休疗两周以上，淋巴细胞绝对数大于1*10⁹/L，无供者备选或无移植的患者，采取自体CD7 CAR-T治疗方案，该疗法不良反应较小，骨髓抑制轻，无排异反应，可弹性选择移植时间。对于骨髓复发，无法休疗两周以上，淋巴细胞绝对数小于1*10⁹/L且有供者备选的患者，采用供者CD7 CAR-T治疗方案，该疗法缓解率有保障，临床反应一致性高，CART细胞持续及功能强。

综上，对于目前下T-ALL/LBL的CAR-T细胞治疗靶点多集中在CD7，CD5。根据病人具体病情选择自体CD7或者供者CD7 CAR-T细胞治疗。CD7CAR-T细胞治疗目前问题关注于复发及长期安全性评估，目前CD5 CAR-T细胞治疗体现出良好的安全性及疗效，暂时作为CD7-复发患

者挽救性治疗的主要选择。