晚期乳腺癌研究前沿速递：激素受体阳性乳腺癌治疗方案（1）

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晚期乳腺癌研究前沿速递：激素受体阳性乳腺癌治疗方案（1）

郭药师

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文章来源：医伴旅

2025-01-21 14:29:07

乳腺癌是一种与患者体内的雌激素等密切相关的肿瘤，随着时间的推移激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者始终存在复发风险。可喜的是，治疗方案的不断增加，给患者们也带来了更多的生存可能。今天我们一起来了解一下治疗激素受体阳性乳腺癌的方法。

3期MONALEESA-2试验

3期MONALEESA-2试验研究了瑞博西利+来曲唑VS安慰剂+ 来曲唑在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。所有患者按照1:1的比例进行随机分组，试验组（n=334）接受瑞博西利600mg+来曲唑2.5mg；对照组（n=334）接受安慰剂+来曲唑2.5mg。

主要入选标准：组织学或细胞学确证的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者；此前无系统治疗；既往接受辅助及新辅助治疗允许入组包括TAM；N=668。

试验的主要终点为研究者评估PFS（无进展生存期），次要终点为OS（总生存期），可选择次要终点为ORR（客观缓解率）、CBR（临床获益率）、安全性、QOL（生活质量）。

试验数据截止到2021年6月10日，中位随访时间为80个月（最少75个月），研究结果显示：

瑞博西利联合来曲唑组较安慰剂组中位OS延长12.5个月（63.9个月 vs 51.4个月，HR 0.76，p=0.004）。

瑞博西利+来曲唑可获得长时间OS改善，亚组OS获益。瑞博西利联合来曲唑组，6年OS率为44.2%，对照组为32%；关键亚组分析结果显示，不同亚组OS一致获益。

后续治疗结果如图所示：

停药后的后续治疗CDK4/6i的使用在安慰剂组(34.4%)高于瑞博西利组(21.7%)。瑞博西利较安慰剂组延迟后续第一次化疗时间约1年。

安全性：

中位治疗持续时间在瑞博西利组为2年，在安慰剂组为1年；经过80个月(＞6.5年)随访，未发现新的安全性信号（大多数事件发生在治疗的前12个月）。

瑞博西利组和安慰剂组的3/4级不良事件发生率分别为:中性粒细胞减少，63.8% vs. 1.2%；肝胆毒性，14.4% vs. 4.8%；QT间期延长，4.5% vs. 2.1%；间质性肺病/肺炎，0.6% vs. 0%。

研究总结：

瑞博西利联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者展示出具有统计学意义和临床意义的OS获益。中位OS延长超过12个月(瑞博西利联合来曲唑组为63.9个月vs安慰剂联合来曲唑组为51.4个月)；HR为0.76 (95% Cl, 0.63-0.93); P=0.004；6年生存率分别为44.2%和32.0%。

经过>6.5年随访，未发生新的安全性信号。

瑞博西利联合内分泌治疗是唯一具有OS获益的一线治疗方案，因此应考虑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的优选治疗方案。

瑞博西利的MONALEESA系列试验展示了统一的生存获益，无论联合内分泌治疗联合方案、治疗线数或绝经状态。

PALOMA-4试验

3期PALOMA-4试验比较了哌柏西利(PAL) +来曲唑(LET)与安慰剂(PBO) + LET在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。所有患者（N=340）按1:1的比例进行随机分组，试验组接受哌柏西利125mg+来曲唑2.5mg；对照组接受安慰剂+来曲唑2.5mg。

主要入组标准：组织学或细胞学确证的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者；绝经后亚洲女性18-70岁；此前无系统治疗；既往无CDK4/6抑制剂进展。

试验的主要终点为研究者评估PFS（无进展生存期），次要终点为PFS(BIRC)、DR、OR（总缓解率）、DCR（疾病控制率）、OS（总生存期）、哌柏西利药代动力学、安全性、探索性生物标志分析。

初步结果显示：

哌柏西利(PAL) +来曲唑(LET)较安慰剂(PBO) + LET可延长PFS。哌柏西利+来曲唑组无进展生存期中位数为21.5个月，安慰剂+来曲唑组为13.9个月;危险比率（95% CI）为0.677 （0.529-0.867）;除了≥65岁的患者外，其他亚组均观察到哌柏西利+来曲唑与安慰剂+来曲唑的无进展生存获益。

哌柏西利(PAL) +来曲唑(LET)与安慰剂(PBO) + LET缓解率无差异。两组ORR（客观缓解率）和CBR（临床获益率）无显著差异。

安全性：

任意级别的不良反应包括：中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血、ALT升高、AST升高、感染、咳嗽、口腔炎、关节疼。

哌柏西利联合来曲唑治疗组，2.4%的患者出现发热性中性粒细胞减少症；哌柏西利组因不良事件导致的停药为7.7%，安慰剂组为2.9%；导致哌柏西利组停药的最常见不良事件包括肿瘤进展和肺栓塞；严重不良事件的发生率：哌柏西利组15.5%，安慰剂组9.4%；哌柏西利组有1名患者（0.6%）出现严重的发热性中性粒细胞减少症。

研究总结：

PALOMA-4是目前进行的最大规模的CDK4/6抑制剂在晚期一线治疗ER+/HER2- 亚裔女性晚期乳腺癌患者的随机Ⅲ期研究；

哌柏西利+来曲唑与安慰剂+来曲唑相比，在该亚洲队列中显著延长了PFS，这与大多数白人患者PALOMA-2研究的结果一致；

在亚裔女性中，未发现新的与哌柏西利+来曲唑相关的安全事件；

本研究支持哌柏西利联合来曲唑作为ER+/HER2-绝经后亚裔女性晚期乳腺癌患者的一线治疗。

PEARL研究

在3期PEARL研究中，评估了哌柏西利联合内分泌治疗 VS卡培他滨治疗既往AI进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。该研究主要分为两个队列，队列1的所有患者（N=296）按照1:1的比例随机进行分组，试验组接受哌柏西利125mg +依西美坦25mg；对照组接受卡培他滨1250mg/m2。队列2的所有患者（N=305）也按照1:1的比例随机分组，试验组接受哌柏西利125mg+氟维司群500mg；对照组接受卡培他滨1250mg/m2。

主要入选标准：组织学或细胞学确证的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者；绝经后；既往AI进展；允许一线化疗。分层因素：内脏转移（是VS否）；对内分泌治疗敏感（是VS否）；接受化疗（是VS否）以及国家。

试验的主要终点为PFS(队列2)（无进展生存期）和PFS(队列1+2且ESR1野生型)，次要终点为ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）、OS（总生存期）。

患者接受治疗的基线特征为在哌柏西利+ ET治疗的患者中，首次后续治疗为卡培他滨占36.1%。在卡培他滨治疗的患者中，26.1%的患者首次后续治疗是CDK4/6抑制剂+ ET。

研究结果显示：

哌柏西利联合内分泌治疗 OS不优于卡培他滨治疗。哌柏西利 +氟维司群在Als耐药MBC患者中OS并不优于卡培他滨；哌柏西利+ ET在野生型ESR1患者中OS并不优于卡培他滨。

哌柏西利联合内分泌治疗 PFS不优于卡培他滨治疗。结果分析，所有研究人群的PFS2结果均相似。

研究总结：

PEARL研究未达到次要终点OS：哌柏西利 +氟维司群在Als耐药MBC患者中OS并不优于卡培他滨。哌柏西利+ ET在野生型ESR1患者中OS并不优于卡培他滨。无论ESRI突变状态如何，哌柏西利+ ET在全球患者群体中并不优于卡培他滨。

所有研究人群的PFS2结果均相似。

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